國産創新藥禦風出海開辟“新航道”
新華網上海11月17日電（記者 何欣榮、龔雯）國産創新藥研發再次傳來好消息。近日，總部位于上海張江的港股上市公司和黃醫藥發布公告稱，其研發的抗癌新藥喹替尼在與紫杉醇聯合治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的研究中，展現出顯著的臨床獲益。這是喹替尼繼2018年在中國獲批上市用于治療轉移性結直腸癌患者後的又一重要突破。
11月15日，2022上海國際生物醫藥産業周——張江生命科學國際創新峰會開幕。隨著創新實力的不斷增強，越來越多的中國創新藥企，正走在加速“出海”的道路上。從過去的“單向輸入”到如今的“雙向交流”，創新藥“出海”不僅為國內藥企開辟了發展新航道，也為全球患者提供了更多的“中國好藥”新選擇。
從“中國新”到“全球新” 多條路徑謀“出海”
11月15日，張江生命科學國際創新峰會開幕。受訪者供圖
上海張江，眾多創新藥企扎堆的中國“藥谷”。從2020年開始，藥谷企業“出海”的勢頭不斷升溫，成為一個熱門話題。
創新藥“出海”，首先得益于自身創新實力的穩步提升。國家藥監局發布的《2021年度藥品審評報告》顯示，2021年我國審評通過47個創新藥，再創歷史新高。2022年上半年，國內藥企的研發投入保持增長態勢，百濟神州、恒瑞醫藥、復星醫藥、君實生物、和黃醫藥等多家企業的研發投入均在10億元以上，不少企業形成了創新藥“上市一批、臨床一批、開發一批”的良性迴圈。
其次是“出海”帶來的增量市場空間。2019年，百濟神州自主研發的抗癌藥澤布替尼獲美國FDA批準上市。2021年，澤布替尼在美國市場實現7億元銷售額，超過國內市場的6億元銷售額。2022年上半年，澤布替尼全球銷售額達15.14億元，同比增長263％。
“美國佔全球創新藥市場的50%以上。要獲得更多的市場，中國藥企就一定要‘出海’，這是一條必走之路，一定要堅持走下去。”和黃醫藥資深副總裁崔昳昤説。
作為科創板上市企業，總部位于上海張江的君實生物今年上半年有近10款創新藥物的臨床試驗申請獲得批準，其中3款為中美雙報。君實生物首席執行官李寧説，對于做創新藥的企業而言，沒有國際化就意味著沒有深度。“我們做的每一個創新藥，只要海外市場有需求，都會走國際化路線。”
行業人士分析，目前中國創新藥企出海主要有兩種模式：一是自主出海。即中國藥企自主在海外開展臨床試驗，然後申報上市，獲批後銷售。這種模式有利于夯實企業全球化布局的基礎，挑戰在于需要跨國項目統籌及視野的復合型人才、與當地政府部門的溝通、企業財力等多個方面。迄今為止，百濟神州的澤布替尼、傳奇生物的西達基奧侖賽是為數不多的自主出海成功案例。
二是借“船”出海，包括license out（對外許可）等，即中國藥企把自己産品的海外或全球權益賣給海外企業，由海外企業負責後續的臨床開發、申報上市、生産和銷售等工作。這也是目前中國企業採用最多的“出海”方式。
醫藥魔方數據顯示，2019至2021年中國藥企License out交易數量累計達100項，交易金額累計超過240億美元，其中張江企業三年來License out交易數累計24項,交易金額累計超過100億美元，交易金額佔全國的比重超過40%。
國內大型醫藥企業復星醫藥董事長吳以芳介紹，近年來通過強化創新研發和全球運營能力，復星醫藥不斷産出在國際市場上具有較高價值的創新産品和智慧財産權。2021年及2022年上半年，復星醫藥許可引進創新藥所支出的裏程碑費用，與對外許可所收到的裏程碑費用比例為2:1。“相關智慧財産權對外許可收益從原來的零，增加到現在佔許可引進支出的一半，這是一個不小的進步。”
2020年5月，君實生物與美國禮來制藥就開發新冠預防與治療性中和抗體（埃特司韋單抗）達成合作。該抗體由君實生物和中國科學院微生物研究所在疫情爆發之初共同開發並迅速推進至臨床階段，禮來獲得其在中國以外地區的産品臨床開發、生産和商業化的獨佔許可。到2021年底，埃特司韋單抗與禮來另一款抗體組成的雙抗體療法，在多個國家獲得緊急使用授權，累計獲得歐美訂單超過100萬劑，君實生物通過該産品的海外技術許可及特許權收入近28億元人民幣。
“經過30年積累，以張江為代表的一批中國生物醫藥産業園區，做創新藥的生態逐步成型，走出去的時機日益成熟。”上海張江生物醫藥基地開發有限公司總經理樓琦説。
海外審核日益嚴格 出海進入“深水區”
和黃醫藥的科研人員在實驗室工作（受訪者供圖）
對于國産創新藥來説，出海是大勢所趨，但要走通這條路並不容易。
今年2月，科創板上市企業信達生物自主研發的PD-1抗癌新藥信迪利單抗，向美國食品藥品管理局（FDA）提交新藥上市申請。FDA召開的腫瘤藥物咨詢委員會認為，信迪利單抗的申請主要基于在中國開展的ORIENT-11臨床三期試驗數據，要求信達生物補充額外臨床試驗，證明信迪利單抗在美國人群和醫療實踐中的適用性。這意味著信達生物的首次闖關受挫。
和黃醫藥研發的用于治療神經內分泌瘤的的索凡替尼也遇到了類似問題。2017年5月，我國正式加入國際人用藥品注冊技術協調會，中國藥品審評審批制度加速與國際接軌。2019年和2020年，索凡替尼相繼獲得美國FDA授予的“孤兒藥”資格和兩項“快速通道”資格。2021年，和黃醫藥以兩項獲得積極結果的中國三期臨床研究數據，連同美國橋接研究的數據，向FDA提交新藥上市申請。今年年中，FDA回復稱，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗來支援美國獲批。
“不止一家藥企收到回復，在美國申請上市要提供美國臨床數據，增加美國人種的臨床樣本，才能達到要求。”一家藥企高層表示。現實情況是，國內很多藥企並沒有自己的國際臨床研究團隊。
對于出海的新藥來説，美國是一個繞不開的市場。盡管美國市場的大門依然敞開，但其審核制度卻日益嚴格，這讓國産創新藥的出海難度不斷上升。
李寧認為，對于計劃出海的創新藥，挑戰其實一直存在。“如果是真正的創新藥，瞄準未被滿足的病人需求，那麼走出去難度相對較低。通俗地説，就是其他國家希望你出海，給當地提供新的治療選擇。但如果是Me-Too類的創新藥，競爭非常激勵，很多企業都在開發，這個時候對方的市場需求不是那麼迫切。在有同類藥物可以替代的情況下，國産創新藥出海搶佔市場，在臨床試驗、注冊和監管溝通方面，挑戰確實比較大。”
“藥物創新要以臨床價值為導向，更多強調差異化、強調重磅單品，這是創新的內涵。”復星醫藥董事長吳以芳認為，中國藥企應該推進高品質的研發創新，未來要更多做First-in-Class（同類首創）、Best-in-Class（同類最優）的創新藥。可以預見，海外法規對創新藥的門檻會持續提高，這也要求國內企業藥企在研發過程中，貫徹以患者為中心的理念，在臨床試驗方案設計上更加科學。
徵途已開啟 在探索中堅持前行
張江藥谷外景。受訪者供圖
對中國藥企來説，雖然創新藥出海的難度不小，但徵途一旦開啟，就沒有回頭路。在很多藥企的戰略規劃中，“出海”不是選答題而是必答題。
抱團出海成為一種新探索。最近，復星醫藥與創新藥企業柯菲平醫藥簽署許可協議，雙方將在全球范圍內開展合作，推動鹽酸凱普拉生的商業化。鹽酸凱普拉生是柯菲平研發的一款新藥，用于治療十二指腸潰瘍、幽門螺旋桿菌感染等。根據協議，在中國境內，復星醫藥享有這款藥的獨家商業化權利。在境外市場，復星醫藥將享有這款藥的獨家産品權利。
“創新藥企業往往研發能力較強但商業化能力較弱。這種中國市場權加全球開發權的戰略合作，可以補齊創新藥企業在商業化能力、全球化投入方面的短板，達到合作共贏的效果。”吳以芳説。
對于和黃醫藥來説，索凡替尼暫時受阻的同時，喹替尼的出海正在穩步推進。根據計劃，和黃醫藥將結合國際多中心臨床研究數據，2023年在美國、歐洲和日本遞交新藥上市申請，為結直腸癌治療這一難題提供中國方案。君實生物15日宣布，就首款國産PD-1藥物特瑞普利單抗向歐洲藥品管理局提交上市許可申請，用于鼻咽癌和食管鱗癌一線治療。繼中國和美國之後，特瑞普利單抗的全球商業化布局開始向歐洲拓展。
張江藥谷的統計顯示，為出海夯實基礎，近年來區域企業開展的國際多中心臨床試驗數量逐年增多，到2021年底佔全國的比重已近25%。比較有代表性的如今年5月，由13個國家和地區95家中心共同參與，恒瑞醫藥張江研發總部的兩個創新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼片的國際多中心三期臨床試驗，達到方案預設的優效標準。
“下一步，張江還會推動人工智慧和生物醫藥研發結合、做強各類公共服務平臺，提升創新策源能力，為創新藥出海奠定堅實的基礎。”上海張江集團董事長袁濤説。
創新藥出海，除了企業本身練好“內功”，還需要外部政策的多方面助力。
李寧認為，國內市場是國産創新藥的大本營，雖然國家已經發布了一係列政策來支援國産創新藥，但政策落地還需要跨部委的協調機制。“比如，進醫保和進醫院，這是不同的概念。進入醫保雖然為創新藥提供了迅速放量的可能，但並不意味著可以快速落地、快速進院、快速實現患者可及，藥品企業仍需花費很長的時間來逐步推進醫院準入。特別是有些醫院一兩年都不開藥事會，創新藥進不了醫院，患者也無法使用，這些問題要進一步探索解決。”
還有多位人士談到，我國在創新藥領域的人才供給不足。包括抗體研究人才、ADC（抗體偶聯藥物）研究人才、國際化臨床團隊，等等。“因為是創新人才，學校還沒有大規模培養。所以對這些人才，很多時候靠引進，涉及到簽證、落戶、稅收等一係列問題，需要更精準的政策設計和供給。”
國金證券的研究報告認為，國産創新藥出海目前還處于探索階段，但隨著各類創新藥企業在探索中堅持前行，預計在不遠的將來會看到創新藥出海的全面開花結果。
