研究團隊研發的全球首款基因治療藥物GC301注射液有望實現“一針治本”，改善嬰兒型龐貝病患兒運動發育和心肺功能。

你或許對被火山灰掩埋於地下的龐貝古城早有耳聞，但你可曾知曉“龐貝病”呢？這是一種發病率為四萬分之一至三百萬分之一的罕見且致命的遺傳性疾病，可導致患者呼吸困難和運動障礙，由於其罕見性，極易被誤診。2018年，龐貝病被列入《第一批國家罕見病目錄》。

長期以來，龐貝病的治療極具挑戰性。其主流治療手段酶替代療法雖在某種程度上極大改善了患者的生存狀況，但卻無法根治疾病，且存在局限性，因此亟待開發更長效、精準的治療手段。

近日，解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部主任醫師封志純教授領銜的“AAV9介導基因療法治療嬰兒型龐貝病”研究成果發表在國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上。該項研究被業內稱為給龐貝病“帶來‘一針治本’的治療曙光”。

傳統療法無法徹底治愈龐貝病

龐貝病又稱糖原累積病Ⅱ型，是一種由於缺乏酸性α-葡糖苷酶，因而引起糖原在溶酶體內貯積的罕見常染色體隱性遺傳疾病，尤以骨骼肌、心肌和平滑肌受累最為嚴重。

封志純介紹，龐貝病的發病原因是GAA基因突變導致GAA酶活性缺乏或顯著降低，糖原無法被正常分解，在全身多個器官異常堆積，從而會引發進行性組織損傷和功能障礙。

嬰兒型龐貝病是龐貝病的兩大類型之一，主要累及骨骼肌和心肌，並可累及中樞神經系統，病情進展迅速，若無有效治療，患者常會於1歲左右死於心力衰竭及呼吸衰竭。

“龐貝病通常是常染色體隱性遺傳，父母雙方若均攜帶基因突變的GAA，子女就有可能發病。”該論文共同作者、解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部兒內科副主任醫師馬秀偉説。

2006年，酶替代療法的面世給嬰兒型龐貝病患者帶來了治療曙光，成為嬰兒型龐貝病的主要治療手段，一些患者也因此得以長期存活。“酶替代療法極大地降低了嬰兒型龐貝病的病死率，改善了患者的生存質量，但遺憾的是藥物難以透過血腦屏障，無法改善中樞神經系統受累。目前，已經有大量長期應用酶替代療法的患兒，其頭顱核磁共振顯示進行性腦白質損傷，出現智力障礙、行為異常等。”封志純提到，酶替代療法同時還存在改善肌肉症狀效果較差，需要每2周應用一次，長期治療費用高昂等問題。此外，部分應用酶替代療法的患者可能産生抗體，從而降低療效或引發過敏反應。

基因療法或為潛在治愈性方案

有媒體描述稱，患有龐貝病的孩子為“媽媽肩上的孩子”。這些新生兒生來全身松軟、吸奶無力、哭聲較小，隨着肌肉逐漸萎縮，他們慢慢會無法吞咽、無法呼吸……

作為一名兒科醫生，封志純長期關注嬰兒型龐貝病的研究進展。他告訴記者：“近年來，醫學界發現基因療法可以通過載體遞送正常的GAA基因，從根本上恢復GAA酶的合成。這被視為潛在的治愈性方案。”

馬秀偉&&，如果可以找到合適的載體，基因療法就可以實現治療的長效性，即通過一次治療直接糾正基因缺陷，恢復內源性GAA酶合成。同時，通過載體設計可靶向肌肉、心臟等主要受累器官，並可穿透血腦屏障，提高治療效率。

基於此種考慮，封志純和馬秀偉等專家聯合相關企業，聯合研發了全球首款嬰兒型龐貝病基因治療藥物GC301注射液。這種注射液以重組腺相關病毒9型（AAV9）為載體，遞送密碼子優化的人源GAA基因。

“AAV9病毒載體具有良好的組織穿透性和低免疫原性，適合全身給藥。對人GAA基因進行密碼子優化，可以提高GAA基因在人體細胞中的表達效率，增強GAA酶活性。”封志純説。

“理論上GC301注射液可通過一次靜脈注射實現持久的GAA酶表達，減少治療頻率。同時，靶向全身受累器官，覆蓋龐貝病主要受累部位。”馬秀偉説。研究中，4名不足6月齡的嬰兒型龐貝病患者入組接受單次靜脈注射GC301。除1例退出研究後死亡外，在52周觀察期內的另外3名患兒達到了獨坐和獨站、扶走的運動發育里程碑，心臟功能有所改善。

研究成果發表後，《新英格蘭醫學雜誌》刊發社論指出，這是龐貝病“這一複雜且致殘疾病治療的重要里程碑”。中國醫師協會新生兒科醫師分會也發文指出，作為全球首個開展、首次人體試驗並取得臨床獲益的嬰兒型龐貝病基因療法，GC301注射液不僅帶來“一針治本”的治療曙光，更推動我國基因治療産業實現從跟跑到領跑的跨越。

仍需進一步評估並考慮安全性

此項研究中，嬰兒型龐貝病患兒應用GC301注射液後可檢測到患者體內GAA酶的活性持續穩定提升，肌肉和心臟功能改善，其中兩例精神運動發育評估基本正常。此外，研究團隊共觀察到5起嚴重不良事件，均未被判定與GC301注射液相關。初步結果顯示藥物安全性可控，未出現嚴重的免疫相關不良反應或載體毒性。

然而，《新英格蘭醫學雜誌》社論同時指出：“鋻於目前可用療法的局限性，研究嬰兒型龐貝病的基因療法是完全合理的，但需要進一步評估並深入考慮患者安全問題。”對此，封志純&&：“基因治療無疑為單基因罕見病患者帶來了曙光，但仍存在一定安全性隱患，比如免疫反應。儘管腺相關病毒免疫原性較低，但仍可能引發機體對病毒載體的免疫應答，導致療效下降或引發不良反應。”

“另外，長期風險未知，雖腺相關病毒AAV為非整合型載體，但仍有極低概率整合基因，需長期觀察其是否會增加致癌風險。”封志純指出，“同時，嬰兒型龐貝病患者年齡小，免疫系統發育不完善，對治療的耐受性和反應性可能與成人不同，需特別關注安全性。所以，仍需要進一步評估並深入考慮基因療法安全性的問題。”

馬秀偉透露：“目前，我們已經對患者進行長期隨訪，以觀察GC301注射液的長期安全性和持久療效。另外，GC301注射液正在進行Ⅰ—Ⅱ期臨床試驗，進一步擴大臨床試驗樣本量。”她&&，GC301注射液為嬰兒型龐貝病的突破性治療藥物。若能夠獲批，將成為全球首款針對嬰兒型龐貝病的基因治療藥物，填補現有療法空白，有望顯著改善患兒生存質量和預後。

“基於GC301注射液治療嬰兒型龐貝病患者的成功，未來可進一步探索其在龐貝病的另一類型——晚髮型患者中的應用，覆蓋更廣泛人群，改善其生活質量。”封志純説，團隊還將進一步優化載體設計，降低免疫原性。同時，針對不同基因型的患者探索制定個體化治療方案。