提高研發成功率，加速新藥上市進程，是全球創新藥企必須直面的兩大挑戰，對於追求FIC與BIC的藥企研發負責人更是如此。

  2017年，Evaluate Pharma 報告數據顯示，新藥研發成功率仍在8%-10%之間，但海外藥企研發一種新藥的成本已經高達40億美元。顯然，技術的進步、工具的增加既沒有減少新藥研發成本，也沒有提升新藥研發效率。全球生物醫藥創新在“反摩爾定律”中越陷越深。

  “所有新藥都必須被證明比以前所有的藥物都更好，這就使得臨床試驗的時間變得更長、成本更高”，百時美施貴寶執行副總裁、首席研究官Robert Plenge説，這一難題行業稱之為“超越披頭士樂隊”。

  但怎麼辦？有解嗎？

  或許，百時美施貴寶（以下簡稱“BMS”）正在應用的新藥研發“5大原則”，可以為業界帶來一些新視角。

  BMS的5大原則，將疾病領域、技術優勢以及內外部合作“串”起來，放在了統一的維度上去評估、決策，並通過環環推進，實現提升研發成功率，加速新藥上市進程的目標。

  “研發成功率與速度是我們的兩個評價指標。在研發成功率上，我們希望能夠翻一倍，從10%提升到20%。在研發速度上，我們正在縮短早期研究和開發階段的時長，已減少近20%。”Robert Plenge&&。

百時美施貴寶執行副總裁、首席研究官Robert Plenge

  貫穿從靶點發現到市場准入全流程

  眾所周知，BMS重點聚焦在腫瘤學、血液學、免疫學、心血管疾病和神經科學這五大核心治療領域，且目前60%的産品管線來自外部合作，同時在一些核心的治療模態，比如靶向蛋白質降解、細胞療法以及放射性藥物上具有差異化優勢。

  5大原則從靶點發現開始，直至“以患者為中心”的市場准入，涵蓋新藥開發中的各個關鍵轉折點，囊括基礎的靶點研究、治療模態與疾病機制的匹配、臨床概念驗證、臨床開發、市場准入的全部環節。而前三個環節，一般被業界稱為新藥研發的“死亡谷”，其最大的挑戰在於確定靶點的作用機理，並尋找到與之匹配的製劑模態，將靶點變成藥物形態。

  “明確人類生物學中的因果關係”與“治療模態與疾病機制的匹配”以及“臨床概念的驗證”是Robert Plenge認為克服以上挑戰的方法。他相信，如果堅持這些原則，就有望提供高質量的藥物，提高臨床開發的成功率，並實現創新藥物的研發，讓盡可能多的患者受益。

  通常情況下，做靶點研究時，會將人類生物學和藥理學相結合，觀察一個靶點在蛋白質水平或核酸水平上的不同表達方式。雖然這種方法能夠看到因果關係，但不能確定誰是因誰是果。

  在Robert Plenge的描述中，“明確人類生物學中的因果關係”，就是要確定一個靶點會對人類生理産生的預期效果。與此同時，在確定預期效果的基礎上，用BMS在靶向蛋白質降解、細胞療法以及放射性藥物等技術&&優勢，為特定靶點篩選適宜的治療模態。

  以BMS最近獲批上市的全球首個靶向膽鹼能受體的抗精神病藥物KarXT為例。

  KarXT是一種復方製劑，“KarXT中的X代表Xanomeline，這是藥物中在大腦中起作用的部分；T代表Trospium，它是在腦外阻斷副作用的部分。” Robert Plenge&&。

  早在上個世紀90年代，在Xanomeline用於阿爾茲海默病的研究中發現，其對部分神經精神疾病有改善，這項研究明確了該藥物在人類生物學中的因果關係。但同時發現，Xanomeline會對外周産生不良反應，這意味因果關係是異常的。20年來，研究團隊一直在想辦法解決這種異常，後來發現引入一種作用於外周的拮抗劑，可以阻斷腦部之外的副作用，這就是將質量模態與分子機制進行了匹配，使原來不能成藥的分子，成為了新藥。

  事實上，5大原則不止是BMS提升研發成功率與加快研發速度的技術理念支撐，同時也是內部協作機制的鏈結器，作為共同遵守的準則，推動BMS內部決策在統一理念框架下進行。

  打通內部研發、外部合作的決策每一環

  “這些原則是我們所有人在研發工作中所共同信奉的”，而且Robert相信，“奉行這五大原則，讓BMS擁有了行業領先的管線之一。”據悉，BMS目前正在推進的早期管線有30多個，並有望每年提交約10個新藥臨床研究申請。

  快速推進豐富且多元化的管線，需要順暢的內部組織管理配合。在BMS內部，圍繞不同階段在研項目的決策，共有兩個委員會，一個是研究和早期開發委員會，由Robert和BMS首席醫學官赫思鳴（Samit Hirawat）擔任主席，“就哪些項目可以從研究階段進入到早期開發做出決策”；另外一個是臨床開發委員會，由Samit和首席商務官Adam Lenkowsky擔任主席，“負責臨床開發項目的決策制定。”在整個過程中，BMS的領導團隊都會了解正在研究和開發的項目，並就這些項目的價值和質量提出意見，以確保可以聽到多元化的聲音，從而根據正確的意見做出合理的決策。

  此外，Robert提及，因為“研發一款新藥是一項非常複雜的工作，因此我們努力確保處於這個過程，各個環節的人，都能夠對每一個環節有深入的了解”，所以“研究團隊中有來自臨床開發和商業化團隊的成員。同樣地，在臨床開發的團隊中也有來自研究以及商業化團隊的成員。”

  這一決策流程和5大原則，不僅針對內部自研項目，在外部合作項目中也同樣適用。Robert&&：“5大原則有助於BMS決定，如何以及何時建立和開展合作。”

  以BMS與百利天恒子公司SystImmune就一款潛在的同類首創EGFRxHER3雙特異性抗體藥物偶聯物（ADC）所達成的合作為例，所有的研究工作都是由SystImmune完成，“他們發現了這兩個靶點，並針對其構建相應的分子。”與此同時，SystImmune以ADC模態去匹配分子機制並做了早期的概念驗證，“證明了在不同瘤種患者身上，這一藥物都是有臨床獲益潛力的。”

  按照5大原則，SystImmune已經完成了第1-3個原則的驗證，所以“BMS和Systlmmune的合作，側重考量了前3個原則，以便我們能夠建立合作。” Robert分享時透露：“雖然這個項目還處於早期階段，但我們看到了一些臨床應答，這讓我們對這款藥物的潛力感到樂觀。BMS和SystImmune的合作將充分發揮雙方在實體腫瘤領域的專長，並共同判斷哪些適應症和哪些患者群體，更有可能從這款藥物中獲益。”

  此外，Robert認為，5大原則也助力了BMS“中國2030戰略”的實現。

  推動五大原則與“中國2030戰略”加速實踐

  BMS在2020年推出公司的“中國2030戰略”，這是一項對中國的醫療健康和創新做出的長期承諾，這一戰略的目標與“健康中國2030”規劃綱要是高度一致的。

  BMS希望通過持續、全面實施這一戰略，充分融入中國蓬勃發展的創新生態系統，成為“根植中國、源於中國”的創新領導者，把更多創新藥物更快地惠及更多中國患者。

  “中國2030戰略”包括四個發展目標：一是讓BMS核心治療領域的創新産品或適應症更快地在中國獲批上市；二是使上市産品或適應症盡可能最大化地實現患者可及；三是與中國創新生態密切合作，驅動本土創新，將中國創新惠及中國及全球患者；四是發展一支兼具國際視野和本土經驗的創新人才隊伍。

  “在BMS的‘中國2030戰略’中，我們希望擴大中國患者參與我們註冊臨床試驗的人數，目標是讓每一個臨床試驗都有中國患者的參與。這符合5大原則的第4、5原則，即加快臨床開發，盡快將我們的創新藥物帶給盡可能多的患者。” Robert&&。

  此外，BMS也在嘗試在踐行前三項原則時，將更多元的人群納入發現性研究，“在不同人種中探索人類生物學中的因果關係”，“並在不同人種的患者間進行臨床概念驗證”，這其中包括中國患者。

  以上舉措，一方面得益於BMS對中國市場的重視，過去的四年中，BMS在中國上市了一系列FIC或BIC創新産品或適應症。這其中包括今年在中國上市的全球首創心肌肌球蛋白抑製劑瑪伐凱泰膠囊，以及全球首款口服TYK2變構抑製劑氘可來昔替尼片等。值得一提的是，今年10月，BMS的“免疫雙子星”獲國家藥品監督管理局批准用於一線治療MSI-H/dMMR 結直腸癌患者。這是O+Y的該適應症在全球的首次獲批，標誌着BMS在中國實現了藥物新適應症的“全球首發”。另一方面則是源自中國生物醫藥創新能力的提升。“近年來，中國出現了越來越多的創新，覆蓋到了很多治療領域，涉及很多不同模態。而且這些創新不僅來自於醫院、大學，也來自於企業和風險投資。這些創新非常有潛力被帶到世界各地，造福更多患者。”

  當然，無論是踐行5大原則，還是推動實施BMS“中國2030戰略”，Robert認為這些都離不開人才的加持，“BMS擁有業界行業頂尖人才，因為BMS所取得的所有成績，都是由這些人成就的。”