李進：胃希望續航，胃癌診療知多少

  胃癌是中國的高發癌種，全球三分之一以上的病例發生在中國。中國胃癌患者早期佔比低，約65%的患者確診時已進入晚期。HER2是一種酩氨酸激酶受體促生長蛋白，表達於多種腫瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌。數據顯示，胃癌患者中HER2陽性率近20%，這一型別的胃癌侵襲性更強，更易復發轉移。

  8月13日，新一代抗體藥物偶聯物(ADC)德曲妥珠單抗獲中國國家藥品監督管理局附條件批准單藥用於治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性成人胃或胃食管結合部腺癌患者。新華網專訪中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院院長、同濟大學附屬上海東方醫院終身教授李進就相關問題答疑解惑。

  問：胃癌是我國的高發癌種，請您談談目前我國胃癌整體的發病現狀如何？其中HER2是胃癌的重要靶點之一，HER2陽性胃癌發病情況如何？

  李進：胃癌是一個比較重要，需要引起中國人關注的癌症。在全世界範圍之內，大概有43%的胃癌患者在中國，這是一個佔比非常大的人群，所以需要引起重視。

  在進入分子靶向治療時代之後，我們對於靶點的了解和分型就非常重要。如果我們知道了這個腫瘤的靶點，與此同時又有了靶向藥物，那治療效果就會比較顯著。

  在肺癌領域，有EGFR、KRAS、ROS-1等靶點，是引起廣泛大家關注的。但在胃癌領域則相對較少，因為胃癌是一個異制性特別強的腫瘤，沒有一個特別優勢的突變基因。在這其中有一個靶點，也就是胃癌領域開發的第一個靶向藥物。大家都知道曲妥珠單抗，它針對的靶點就是HER2。HER2是胃癌領域非常重要的一個靶點，在胃癌患者中HER2的表達佔比是最高的，總體加起來，HER2的表達大概能夠佔到25%-30%左右。

  問：目前HER2陽性晚期胃癌主要有哪些治療手段？這類患者主要的診療痛點有哪些？

  李進：胃癌的一線治療是化療聯合曲妥珠單抗。針對HER2陽性的患者，未來如果HER2治療失敗之後，就會進入二線治療。現在二線治療的標準是紫杉醇，或者紫杉醇聯合雷莫西尤單抗。三線治療，目前我們國家批准的是阿帕替尼或者PD-1單抗。

  過去三線治療的話，大概半年的生存，PFS（無進展生存時間）更短，大概兩個月左右。如果説我們能夠有半年左右的PFS（無進展生存時間），有一年的OS（總生存時間）的話，相對來講還是給病人帶來了很多幫助。

  問：近期，新一代ADC藥物德曲妥珠單抗獲批用於HER2陽性晚期胃癌治療，請您科普下什麼是ADC藥物？

  李進：ADC藥物就是在一個靶向藥物上安裝一個“彈頭”，如果把單克隆抗體比做“導彈”，在裏面安裝核彈頭，就相當於我們現在ADC抗體偶聯裝的化學藥物。這個“彈頭”實際上是一個化療藥物，只不過我們用一個連接線把單克隆抗體跟化療藥物連在一起。而化療藥物它毒性特別大，這就對ADC藥物提出了相當高的技術要求。

  如果“彈頭”設計的不好，那毒性不夠，可能療效就會顯示不出來。除此之外，連接子還要能分解，到了細胞之後要把它“切斷”，在溶酶體裏“切斷”之後，才能破壞腫瘤細胞，殺傷腫瘤細胞。它還要能夠在破裂之後，被旁邊的腫瘤細胞吞噬，這我們稱之為“旁觀者效應”。這就要求這個彈頭要特別小，便於旁邊的腫瘤細胞吞噬。如果特別大，很有可能因為吞噬不了，就殺不了旁邊的腫瘤細胞，“旁觀者效應”就會比較差。所以説我們單克隆抗體它是一個要求技術要求比較高的一個抗腫瘤産品，它不但要靶點精準、結合力要強、連接子要設計好，這一系列的因素決定了ADC的治療效果。

  問：在您看來德曲妥珠單抗的獲批將給晚期胃癌患者帶來哪些獲益？

  李進：目前抗HER2的ADC藥物，國內外有好多家已經上市了，現在處於一個百花齊放、百家爭鳴的狀態。當然第一三共是拔了頭籌，是第一個嘗試的，它不但針對乳腺癌，同時也開發了對胃癌HER2陽性病人的治療。

  ADC在過去的臨床研究過程當中，不管是國際多中心也好，還是在我們自己啟動的中國人群臨床研究也好，都能夠接近一年的OS（總生存時間）。我覺得這個成績還是相當不錯的。當然我相信未來可能會開發更多的産品，如果在二線治療、三線治療，在HER2 ADC的基礎上再聯合PD-1單抗（免疫治療）。我相信可能（總生存時間）就不是一年，也許可能有一年半或者更長的時間。