復旦附屬腫瘤醫院：胰腺癌精準免疫治療難題有了新突破

　　新華網上海8月12日電（記者龔雯）免疫治療已被證實可以在多種實體腫瘤中獲得明顯療效。然而，對于有“癌中之王”之稱的胰腺癌，免疫治療方案一直療效不佳。近日，復旦大學附屬腫瘤醫院院長虞先濬教授、胰腺外科施思副教授團隊發布一項研究成果，首次發現富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微環境塑造中的關鍵作用，填補了胰腺癌免疫抑制微環境研究領域的空白，為胰腺癌患者精準免疫治療提供了理論依據。

　　該研究表明，富含半胱氨酸蛋白1可以促進骨髓來源的抑制性細胞在胰腺導管腺癌（PDAC）中的浸潤，抑制抗腫瘤免疫的激活。基于該機制，進一步聯合使用CXCR1/2抑制劑可以增強高表達CRIP1胰腺癌的免疫治療療效，證實胰腺癌患者的精準免疫治療的理論可行性。該項成果在國際權威學術期刊GUT（《胃腸病》）線上發表，影響因子24.5分。

　　據悉，胰腺導管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要類型，約佔所有胰腺癌的90%。因惡性程度高、治療效果差，胰腺導管腺癌一直是惡性程度最高的腫瘤之一。

　　既往研究表明， 胰腺導管腺癌的腫瘤細胞有高度異質性，具有導致免疫逃避的固有特性，其通過遺傳改變及下遊途徑與其他細胞發生交互，在免疫抑制性微環境的塑造中發揮著巨大的作用，很有可能是導致免疫治療效果不佳的“元兇”。因此，探索腫瘤細胞在胰腺導管腺癌免疫微環境塑造中的作用機制，尋找改善腫瘤微環境的方案，並篩選能從免疫治療當中獲益的人群，對胰腺導管腺癌患者的精準治療非常關鍵。

　　如何才能有效發現激活胰腺癌免疫應答的關鍵“鑰匙”？虞先濬、施思團隊通過組織質譜成像係統、RNA測序、細胞質譜流式分析和多重免疫組化熒光染色的方法，展開對胰腺導管腺癌免疫抑制微環境的研究。

　　前期研究發現，相比于正常胰腺組織，富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在腫瘤組織中的表達顯著增加，並且與免疫細胞在胰腺癌中的浸潤密切相關。在CRIP1表達水準較高的胰腺導管腺癌組織中，骨髓來源的抑制性細胞的浸潤水準較高，而CD8+ T細胞浸潤水準較低。除此之外，T細胞的耗竭狀態和免疫抑制狀態更加普遍。在機制上，CRIP1與p65結合並通過輸入蛋白依賴的方式促進其核易位，增加了p65與CXCL1/5啟動子的結合，促進了NF-κB的轉錄功能，誘導腫瘤細胞分泌趨化因子從而促進腫瘤組織內MDSC的浸潤。

　　在進一步的動物實驗中，小鼠胰腺原位移植瘤模型的實驗結果表明，CRIP1可以促進MDSC在腫瘤中的浸潤，在CXCL1/5-CXCR1/2介導下，誘導免疫抑制微環境的形成，並抑制CD8+T細胞的浸潤和抗腫瘤免疫的激活。實驗過程中，通過小鼠胰腺原位移植瘤模型來探索免疫藥物聯用改善腫瘤微環境的方案，在過表達CRIP1的移植瘤中，CXCR1/2抑制劑SX-682抑制了MDSC的招募，進而促進了細胞毒性T細胞向腫瘤的浸潤，明顯減緩了小鼠的腫瘤生長。同時，在過表達CRIP1的胰腺原位移植瘤中，PD-L1抑制劑聯合SX-682治療可以有效地激活抗腫瘤免疫應答。

　　虞先濬表示，該研究針對胰腺癌患者大多抗PD-L1治療效果不佳的困境，通過一係列研究，首次發現富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑制微環境塑造中的關鍵作用。聯合CXCR1/2抑制劑治療可以增強高表達CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治療效果，為臨床上PD-L1抗體和CXCR1/2抑制劑聯用提供了理論依據，讓胰腺癌患者從免疫治療中獲益成為可能。

　　據悉，復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科的劉曉夢、唐榕和徐近是該論文的共同第一作者，虞先濬和施思為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委區域創新發展聯合基金項目、上海市科委科技創新行動計劃等基金項目的支援。