上海：乳腺癌精準免疫治療有了新突破

　　新華網上海5月18日電（龔雯、鐘軒）記者從復旦大學附屬腫瘤醫院獲悉，邵志敏教授、江一舟教授團隊在國際醫學旗艦期刊Med發表封面論文，揭示了一種名為“CCL19+樹突狀細胞”的細胞亞群，在三陰性乳腺癌免疫治療過程中發揮影響療效的關鍵作用。這為破解三陰性乳腺癌精準免疫治療難題提供了新的方向。

　　據悉，乳腺癌是目前全球女性發病率最高的惡性腫瘤。其中，三陰性乳腺癌約佔乳腺癌總體人群的15%，因其惡性程度最高、患者生存時間較短、缺乏有效治療靶點，素有“最毒乳腺癌”之稱。近年來，多項臨床試驗證實，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法成為三陰性乳腺癌頗具前景的治療手段，但仍有部分患者難以獲益。

　　邵志敏、江一舟團隊深耕乳腺癌精準治療，首創三陰性乳腺癌“復旦分型”，並據此開展一係列臨床試驗，將“無藥可治”的三陰性乳腺癌的治療有效率提高了3倍。近年來，研究團隊從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度不斷深化“復旦分型”，探尋新的治療靶點，以突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸。

　　腫瘤微環境是腫瘤賴以生存的“土壤”，尋找其中的關鍵細胞亞群從而提高精準治療療效是乳腺癌治療研究的重要方向。樹突狀細胞作為最重要的先天免疫細胞之一，在腫瘤微環境中發揮“偵察兵”的關鍵作用。但目前對于哪一類樹突狀細胞亞群最重要，可以精準定向免疫治療，仍缺乏係統研究。

　　為此，邵志敏、江一舟團隊開展了係列研究。通過解析來源于臨床試驗的“一手”單細胞測序數據，研究團隊揭示了一種名為“CCL19+樹突狀細胞”的細胞亞群，在三陰性乳腺癌治療中發揮影響免疫治療療效的關鍵作用。多項獨立臨床試驗證實，腫瘤微環境中這種細胞浸潤可以提示三陰性乳腺癌患者的免疫治療有效。後續研究發現，向體內輸注這群細胞後，PD-1單抗療效即可成倍增加，顯著抑制腫瘤生長。

　　CCL19+樹突狀細胞為何如此高效？基于大規模患者隊列、新鮮患者腫瘤組織分析、石蠟切片多重染色等多種方法，研究者發現CCL19+樹突狀細胞是一群功能成熟的細胞亞群，具有高效的免疫調節能力，在具有該種細胞的腫瘤中，免疫殺傷能力處于高度激活狀態。

　　機制探索發現，該類樹突狀細胞通過關鍵功能分子CCL19影響CCR7+記憶性T細胞，進而與免疫治療發揮協同作用，而聯合使用CCL19與PD-1單抗可以進一步促進T細胞的腫瘤殺傷作用，激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫。因此，基于CCL19的治療方式可以作為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的潛在治療策略。

　　如何能讓這一發現令更多三陰性乳腺癌患者獲益？研究者使用大規模配對的三陰性乳腺癌配對腫瘤、外周血樣本開展研究，發現腫瘤內CCL19水準與外周血迴圈CCL19水準明顯正相關。通過國內外多項臨床試驗驗證，研究者發現不僅腫瘤內的CCL19水準與免疫治療療效相關，血漿CCL19水準同樣可以預測免疫治療療效。

　　對于晚期三陰性乳腺癌，外周血CCL19高的患者有80%能獲得超過30%腫瘤退縮，而CCL19低的患者中獲得明顯腫瘤退縮的比例不足35%。通過酶聯免疫吸附檢測技術檢測外周血CCL19，有望實現免疫治療患者的無創監測，做到療效動態預測，及時調整治療方案，提高患者預後。目前，相關研究已經申請發明專利。

　　江一舟表示，當前腫瘤診斷及療效檢測主要依賴侵入性組織活檢，不僅對患者創傷大，而且耗時長、價格高昂。通過外周血等採集相關資訊的無創液體活檢，可以實現簡便、無創、快速、低成本，克服了既往標誌物預測效能不夠高、需要有創組織活檢兩大痛點，有望在有效提升三陰性乳腺癌治療效果的同時，減輕患者的醫療經濟負擔。