“拿鐵”科研團隊攻關“鐵打的身體”

　　新華每日電訊記者蘇曉洲 帥才

　　在中華傳統文化中，對鐵元素重要性的樸素認識源遠流長。形容人身體棒，説“鐵打的身體”；描述食物對人的重要性，説“人是鐵，飯是鋼”；中醫治病，講求“補鐵”“補血”與“益氣”；炒菜做飯，喜歡用鐵鍋……

　　現代醫學研究印證了古老的“東方智慧”——人體內含量小於0.1%的微量元素，是維繫生命體徵的“關鍵少數”；而鐵在人體微量元素中含量最高，是影響人體健康的“決定多數”。

　　“鐵科學”，是現代生命科學研究的新賽道。在湖南南華大學衡陽醫學院、浙江大學等高校，活躍着一支被親切喚作“拿鐵”的科研團隊。團隊領軍人王福俤教授説，他們致力於破解“鐵代謝”密碼，探索控制“鐵死亡”——氧化還原活性金屬鐵的非凋亡性細胞死亡機制，研製“鐵死終結者”藥物治療疑難雜症，為更多人有一副“鐵打的身體”而“鐵肩擔當”。

“三英戰呂布”揭示玄機

　　2023年，王福俤團隊發表於國際學術期刊《醫學前沿》的“鐵科學”論文，被選為當期封面論文推薦，配圖國風漫畫內容是出自《三國演義》裏的精彩故事“三英戰呂布”。

　　“把呂布打服、管住、用好，能助誅董卓、能‘轅門射戟’平息紛爭；如果放任自流，呂布就會反復無常、禍亂天下。”王福俤説，對於“過於深奧不便解釋”的鐵科學，團隊用國風漫畫“三英戰呂布”來描述。其中呂布代表“鐵死亡”，合力圍攻呂布的劉備、關羽、張飛，分別代表遏制（靶向）“鐵死亡”的三個最重要的代謝調節途徑——谷胱甘肽代謝、鐵代謝和氧化脂質。有關鐵科學的內涵、研究目標與實現路徑，《三國演義》裏的這個精彩故事可謂透徹揭示玄機。

　　現代醫學研究表明，微量元素鐵廣泛存在於人體各個組織和器官中。人體的鐵代謝穩定狀態有着精細的調控機制，機制的核心調控激素是鐵調素Hepcidin。鐵調素由肝臟分泌。鐵調素分泌異常，則可能導致機體鐵代謝失衡，進而引發各種疾病。

　　人體內鐵過多、鐵過少，都無法擁有“鐵打的身體”。據介紹，鐵等金屬離子穩態失衡導致的系列疾病，是困擾世界的重大營養學和醫學難題。如缺鐵性貧血，當前全球有不少人受到貧血威脅。此外，肝臟、腎臟等很多疾病，都與鐵元素變化息息相關。

　　“鐵等金屬離子是生命起源的原動力，解讀金屬離子奧秘是攻克疾病的重要突破口，值得我們付出畢生的精力。”王福俤説，他和團隊在過去的30年中，潛心耕耘鐵科學。

　　22年前，王福俤前往美國哈佛大學深造，學習金屬離子的先進研究體系及生命科學的前沿實驗技術。2008年，王福俤辭去國外工作回國，先後在中國科學院上海生命科學研究院、浙江大學、南華大學組建科研團隊，繼續對鐵科學開展深入探索。

　　2022年，王福俤率先提出“鐵科學Ferrology”這一新學科概念，引發學界高度關注。2023年10月，王福俤在《中國科學：生命科學》雜誌和南華大學衡陽醫學院65周年慶專輯中正式發文提出“鐵科學Ferrology”概念，産生了以鐵元素為生命核心要素的新興交叉學科。

　　2023年8月，王福俤當選為國際生物鐵學會董事會成員，成為該學會創會50年來第一位進入董事會的華人科學家。經過數十年努力，以他的團隊為代表的中國科學家，成為全球鐵科學領域的“領跑集群”之一。

臨床應用正研製“鐵死終結者”

　　“死磕”難治性貧血和血色病等重大疾病、研究微量元素鐵與心臟疾病的關係、用科研助力醫學營養學……近年來，南華大學、浙江大學的“拿鐵”科研團隊一直致力於將基礎研究轉化為臨床應用。

　　“鐵過載和缺鐵性貧血是人類健康的隱形殺手，探究它們的發病規律，是我們的使命。”王福俤告訴記者。

　　血色病是高發的人類遺傳性鐵過載疾病，在我國有較高發病率，其致殘率和致死率也較高。王福俤作為首席科學家領銜科技部重點研發計劃項目，針對血色病和地中海貧血展開深入研究，發現抗類風濕性關節炎藥品金諾芬具有治療鐵過載作用，可用於治療血色病和地中海貧血等多種鐵過載疾病。

　　“我們從分子生物學和遺傳學水平研究鐵代謝異常導致貧血的有效靶點和治療策略。團隊在居民中開展篩查和研究，發現了首個缺鐵性貧血風險基因TMPRSS6多態性顯著性增加貧血風險。”説起團隊的這一發現，王福俤深感自豪。

　　“鐵死亡”領域學者、浙江大學醫學院教授閔軍霞介紹，針對難治性貧血，王福俤團隊近期首次突破性發現靶向缺氧通路可治療難治性貧血、炎症性貧血和化療相關貧血，該成果不僅豐富和闡明了鐵代謝和貧血的分子調控機制，同時為臨床貧血治療提供了新靶點。“‘拿鐵’團隊鑽研‘鐵科學’30餘年，從基礎研究到臨床轉化都獲得了豐碩的研究成果。”閔軍霞説。

　　鐵科學助力醫學營養學。王福俤團隊篩選並解析了黑豆皮、雞血藤、天然産物楊梅素等能通過抑制Hepcidin改善缺鐵性貧血，為解決困擾全球的貧血提供重要策略。

　　“黑色食物是藥食同源的補血上品。我們首創了黑豆防貧血中國方案，這項成果將基礎研究與傳統食物相結合，被認為是醫學營養學一個重要成果。”南華大學衡陽醫學院陶亮博士説。

　　研究微量元素鐵與心臟疾病的關係。“我們發現攝入膳食鐵過多，特別是血紅素鐵，會明顯增加心血管疾病風險，而鐵死亡抑製劑、低鐵膳食等是預防心臟損傷的有效途徑。”王福俤説。

　　近年來，王福俤團隊還在國際上率先發現FTH和HMOX1等心臟疾病鐵死亡關鍵基因，首次發現了SLC39A14、TXNRD等基因是調控肝臟鐵死亡的核心機制；發現了某種常用藥物引發鐵依賴腎損傷副作用，為高發糖尿病腎病溯源提供了科學依據；率先解析了鐵死亡最重要蛋白質複合物xCT-4F2hc結構，為難治性重大疾病探索治療藥物；開發研究代謝相關脂肪性肝炎的臨床試驗藥物，並在世界首創藥物和可遺傳器官鐵死亡損傷動物模型等。

　　“代謝相關脂肪性肝炎發病率高，還可能發展為肝硬化及肝細胞癌等終末期肝病，嚴重影響國民健康。”王福俤説，團隊發現，代謝相關脂肪性肝炎患者普遍存在肝臟鐵沉積和血清鐵蛋白升高的現象，而肝臟鐵沉積可誘發鐵死亡促進脂肪性肝炎發展。這一科學成果，已經發表在2024年8月國際著名學術期刊《細胞代謝》（《Cell Metabolism》），新藥被命名為“鐵死終結者”FOT1（FerroTerminator1）。

前沿科技巧用“文化包裝”

　　2024年3月，王福俤團隊在頑固性貧血治療領域研究新成果在國際著名學術期刊《先進科學》（《Advanced Science》）刊發。該研究在2024年中國龍年新年發表，配圖用精心設計的龍鳳呈祥圖案詮釋其科學寓意。

　　“用人們耳熟能詳的中外文化經典，解讀現代深奧的前沿醫學研究。”王福俤等人組成的“拿鐵”團隊，用漫畫概括與詮釋科研成果，做成了文創品牌。一些國際著名學術期刊紛紛將他們創作的漫畫用作封面，當期的這些“洋刊”散發着濃濃的“中國風”。

　　比如漫畫“黃鼠狼給雞拜年”。雞，代表健康生命或健康肝細胞；捧着禮物上門的黃鼠狼，代表可誘發機體健康特別是肝損傷的鐵離子；黃鼠狼腳下滿地雞毛寓意“鐵死亡”已經發生，而橫亙在黃鼠狼與雞之間的籬笆，是“拿鐵”團隊發現的可防止“鐵死亡”發生的保護基因“膜蛋白SLC7A11”。

　　在“拿鐵”科研團隊的文創産品中，這樣的經典畫作還有很多：《賣火柴的小女孩》，深刻形象地詮釋了轉鐵蛋白受體“Tfr1”和鐵穩態代謝調控脂肪細胞産熱的科學發現；“玉兔搗藥”，用三隻可愛的兔子闡釋在骨系統中鐵死亡與凋亡、自噬等死亡方式的交互作用；“女媧補天”，解析“鐵死亡”防治；剪紙藝術“虎符鐵字”，介紹心臟“鐵死亡”；《滿江紅》則以民族英雄岳飛的形象，介紹新基因ME1在肝損傷中抵抗鐵死亡的重要病理生理功能……

　　記者採訪中發現，善於將科研成果加以“文化包裝”和推廣的“拿鐵”科研團隊，在基礎醫學前沿領域的探索研究中，還有“板凳甘坐十年冷”的精神。很多青年科學家加快成長，成為“鐵科學”研究中堅力量。

　　“王教授和我們説，我們是在攀登‘科學高峰’，實驗失敗是正常的事，要有越挫越勇的精神。”陶亮博士告訴記者。

　　每個月，南華大學的“拿鐵”團隊都會依據創新成果評選出實驗室英雄。“拿鐵”團隊總處於滿負荷的工作狀態，做實驗、寫論文、開展“頭腦風暴”……

 　“我們希望讓更多大眾了解鐵科學，了解鐵元素對健康的影響，健康補鐵。”“拿鐵”團隊成員們説，除了做科研，近年來，他們編譯出版《鋅與人類健康》《鐵與人類健康》《硒：分子生物學與人體健康》，編著出版《鐵死亡》——四本著作構成“金屬離子四部曲”，形成了一個比較完善的金屬離子科普讀物體系。

　　“運用我們的科研成果，服用鐵螯合劑祛鐵治療是目前緩解遺傳性血色病和地中海貧血的推薦治療方法。我們還研發了可安全有效降低脂肪性肝炎肝鐵沉積進而緩解脂肪肝炎的I類新藥，目前正在申請臨床審批。”王福俤説，“我們‘拿鐵’團隊將繼續深耕‘鐵科學’，同時還將把研究延伸到鋅等金屬離子領域，探索破解鋅代謝異常引發的各種人體健康難題。”