阿爾茨海默病在大腦留下的諸如神經元細胞大量死亡等的“案發現場”，帶來一個個問號：為什麼阿爾茨海默病會引起腦細胞的萎縮死亡？病變是如何發生的？沒有出現明顯症狀前，大腦到底經歷了什麼……阿爾茨海默病的發病機理，仍是全球未解之謎

　　由於阿爾茨海默病的致病原因尚不明確，且沒有有效治療藥物，早期診斷技術就顯得尤為重要，這是阿爾茨海默病研究的另一重要發力點

　　文 |《瞭望》新聞周刊記者 黃筱

　　記憶障礙是阿爾茨海默病最常見的症狀之一。我們為什麼會忘記？年紀大了記憶力一定會衰退嗎？能不能延緩大腦的衰老萎縮……科學界對認知衰退之謎的探索已長達百餘年，若干問題得到答案，更多疑問還未破解。

　　路漫漫其修遠兮。對大腦這一人體最精密、最神秘的器官展開研究，是科學家面臨的巨大挑戰，他們正着力揭開大腦更深層次的奧秘。

　　“迷宮”裏的探索

　　大腦中彎彎曲曲的溝溝壑壑看起來像一個複雜的迷宮。阿爾茨海默病的研究，無異於一場“迷宮”裏的探索，曲折艱辛但進展緩慢。

　　阿爾茨海默病初次進入醫學界視野是在1906年的一次科學會議。彼時，德國精神病學家愛羅斯·阿爾茨海默醫生報告了一位51歲的“老年癡呆”患者的病理解剖，並展示了他的觀察結果。這是研究者對老年癡呆病理特徵的首次描述，後來被證實為“大腦中的澱粉樣斑塊與神經纖維纏結”。

　　1910年，以命名和分類大腦疾病著稱的精神病學家埃米爾·克瑞佩林提議，將由此種病理改變引起的臨床症狀與體徵的疾病命名為阿爾茨海默病。

　　隨後，阿爾茨海默病逐漸引起越來越多研究者的關注。人們發現，阿爾茨海默病患者的腦切片與正常人的腦切片存在很大不同，前者顯示腦部急劇萎縮，還有很多空洞，表明神經元細胞大量死亡，而非正常衰老導致的萎縮。

　　阿爾茨海默病在大腦留下的此類“案發現場”，帶來一個個問號：為什麼阿爾茨海默病會引起腦細胞的萎縮死亡？病變是如何發生的？沒有出現明顯症狀前，大腦到底經歷了什麼？……

　　百餘年來，圍繞阿爾茨海默病的致病機理，如遺傳説、β-澱粉樣蛋白斑塊説、tau蛋白説、神經炎症説、腸道菌群學説等各種理論與假説層出不窮，但針對這些發病機理研發的藥物均無顯著療效，多數藥物由於副作用均折戟在臨床試驗階段。

　　近兩年FDA批准的用於治療阿爾茨海默病的兩款單克隆抗體，其更多是有效的緩解作用，不能從根本上治愈阿爾茨海默病。時至今日，阿爾茨海默病的發病機理仍是未解之謎。

　　找到可能觸發遺忘的“機關”

　　儘管困難重重，但全球仍有不少科學家對這一“迷宮”中的研究樂此不疲。

　　西湖大學施一公團隊主要成員、生命科學學院博士後周家耀介紹，和人類已經攻克的單基因缺陷引發的疾病相比，阿爾茨海默病是一類典型的多基因疾病。“這類疾病成因複雜，致病機理不清楚，但是找到這些基因內在的&&或許是突破口。”周家耀説。

　　2022年4月2日出版的《自然/遺傳學》雜誌刊登了英國卡迪夫大學遺傳學家瑞貝卡·西姆斯的一項實驗成果，通過全基因組關聯分析，將阿爾茨海默病的遺傳因子數量擴大了一倍多，意味着研究人員有更多的候選對象進行研究，從而有更高幾率捕獲“正確”或“致病主導地位”的遺傳風險因子。

　　隨着基因測序技術的發展，科學家發現，APOE4是阿爾茨海默病最大的風險基因。

　　2023年初，施一公團隊在該領域取得顛覆性原創發現——團隊於《細胞研究》（Cell Research）在線發表題為《LilrB3是APOE4表面受體》的研究論文（已被選為當期封面文章），首次報道發現了一個能夠特異性結合APOE4蛋白，而幾乎不和APOE2蛋白結合的免疫檢查點受體蛋白LilrB3。

　　通俗地説，他們找到了阿爾茨海默病可能觸發遺忘的“機關”。

　　據了解，阿爾茨海默病患者大腦中大量神經元被破壞，這很可能是小膠質細胞“病理性激活”並錯誤清除神經元的結果，而小膠質細胞的激活受到其表面受體的調控，這些受體就是小膠質細胞是否被激活的“開關”。

　　這意味着，找到了小膠質細胞的“病理性激活”受體，就相當於知道了小膠質細胞的“開關”。關掉這個“開關”，小膠質細胞就不會被“病理性激活”，從而避免錯誤性吞噬或損傷神經元，進而從根源上治愈阿爾茨海默病。

　　文章發表後，該研究成果受到國內外眾多專家高度評價，並被選為《細胞研究》“過去3年的熱門文章”（Top articles from the past 3 years）。

　　周家耀介紹，這一重大原創發現對理解阿爾茨海默病的發病機制和開展針對性的藥物設計具有重要意義，APOE與LilrB相互作用可以促進小膠質細胞的過度活化，從而介導其錯誤吞噬神經元。倘若以二者互作靶點，設計藥物阻礙其相互作用，則可能起到減緩甚至治愈阿爾茨海默病的目的。

　　據了解，上述研究始於2014年，從最初的猜想到生化實驗驗證提出模型，再到解析結構並在細胞模型中得到實驗結果，完成對猜想的證明，已歷經8年。研究團隊將延續本研究成果，開啟阿爾茨海默病藥物研發的征程。

　　國際上也有許多研究團隊，在挖掘阿爾茨海默病的“致病密碼”，今年9月，由比利時魯汶大學佛朗德生物技術研究院和英國倫敦大學學院英國癡呆症研究所的一個研究團隊發現了阿爾茨海默病中的神經元是如何死亡的，對潛在療法開闢了一條新途徑。

科學家正對大腦這一人體最精密、最神秘的器官展開研究

　　早診技術在困惑中前行

　　由於阿爾茨海默病的致病原因尚不明確，且沒有有效治療藥物，早期診斷技術就顯得尤為重要，這也是阿爾茨海默病研究的另一重要發力點。

　　浙大一院神經內科副主任彭國平&&，在臨床診療中，由於阿爾茨海默病起病隱匿，發病機制不清，很多人在患病之初並沒有明顯症狀，當阿爾茨海默病患者出現典型症狀時，大部分神經元已出現損傷，由於神經元不能再生，患者已錯過最佳治療時期。所以，如能對阿爾茨海默病患者早期進行診斷及臨床干預，可大幅度提高患者預後並有效改善生活質量。

　　過去十幾年，阿爾茨海默病的診斷技術進步尤為顯著，目前大部分醫院常見的疾病診斷方式是結合臨床病史、神經系統查體、血液學的指標、頭顱影像以及輔助神經心理學量表。但隨着生物學診斷的技術發展，主流的精準診斷方式是腦脊液裏的生物標誌物檢測、澱粉樣斑塊的成像等進一步明確診斷。

　　“我們採用PET示蹤劑等生物標誌物的檢測技術，能夠更直觀地呈現典型的病理改變。但這種方式價格比較昂貴，而且很多醫院受限於儀器設備、技術能力、病人數量等原因無法開展。”彭國平説。

　　浙大一院章京教授團隊基於當前的臨床現狀，從早發現、早診斷、早干預的方向針對阿爾茨海默病進行研究，在用外周血液分子標誌物對阿爾茨海默病等神經退行性疾病的早期診斷、追蹤等轉化醫學研究上處於國際前沿，與彭國平團隊的研究形成互相對照、印證。

　　章京團隊經過十幾年研究，在神經退行性疾病的生物標誌物方面取得一系列成果：他們在國際上首創了從質譜分析篩選到獨立&&驗證的研究流程，並首創了從外周體液中捕獲腦源性外泌體/細胞外囊泡的微創檢測技術。

　　章京介紹，這種新的檢測技術改變了過去主要依靠功能磁共振、PET影像學檢查以及腦脊液相關生物標誌物等方式，只需抽取疑似患者少量血液，通過檢查血液中幾項標誌物的變化，就可以輔助診斷，大大推動了臨床上快速、便捷、無創診斷的進程。

　　現階段還沒有一種方法可以準確預警或早期診斷阿爾茨海默病，通常需要聯合多種技術進行早期診斷或風險預警。章京談到，未來阿爾茨海默病診斷的研究方向一定是盡可能早期、盡可能精準，同時解決共病問題。

　　彭國平也認為，診斷要更加無創、便捷，血漿外周血標誌物的檢測是一個很有潛力的方向，需要繼續通過對照研究、人群隊列隨訪進行深入探討，提高檢測的一致性、敏感性。