原標題：中國首個自主研發抗癌新藥“澤布替尼”獲美國食品藥品監督管理局批準，本土新藥“出海”實現“零的突破”，本報採訪百濟神州研發團隊講述這背後的故事

　　一粒中國抗癌新藥的誕生

　　11月15日，很多人的微信朋友圈被一條消息刷屏：中國藥企百濟神州公司自主研發的抗癌新藥“澤布替尼”（英文商品名：BRUKINSA？，英文通用名：zanubrutinib）通過美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，實現中國原研新藥出海“零的突破”。

　　癌症，因早期難發現、晚期難治愈、易復發、死亡率高等特點，一直以來讓人們談癌色變。對中國患者來説，進口抗癌藥的高昂價格，讓很多患者家庭難以承受。能否研發出中國人吃得起的抗癌藥，並惠及全世界患者，這是中國幾代制藥人的夢想。經過多年艱苦努力，如今，中國制藥人做到了。

　　澤布替尼為什麼行？百濟神州靠什麼堅持下來？

　　超過八成患者病情總體緩解

　　淋巴瘤，一組起源于淋巴造血係統的惡性腫瘤的統稱，是全球范圍內發病最多的惡性腫瘤之一。據知名醫學雜志《柳葉刀》2018年的調查數據顯示，2012年淋巴係統惡性腫瘤全球發病人數約為45萬。目前已知的淋巴瘤有套細胞淋巴瘤、華氏巨球和慢性淋巴細胞白血病等超過70種，其中套細胞淋巴瘤侵襲性較強，多數患者在確診時已處于疾病晚期，中位生存期僅為3至4年，患者面臨著疾病反覆發作、耐藥後無藥可用、經濟負擔沉重等多重困境。

　　在澤布替尼出現前，多數套細胞淋巴瘤患者只能依靠化療，或用第一代靶向藥物“伊布替尼”治療。該藥由美國強生公司推出，2013年11月獲美國FDA批準上市，2017年8月在中國上市。替尼藥是一類小分子藥統稱，多是口服藥，和化療相比，使用小分子靶向藥的患者大多可以不用住院。

　　不過，伊布替尼也存在很多局限。作為澤布替尼主要發明人之一，百濟神州高級副總裁、化學研發負責人王志偉博士介紹説，由于伊布替尼在患者體內濃度存在局限，癌細胞可能逃脫藥物抑制。該藥還可能抑制別的靶點（基因上的一個位點。癌症與基因突變有關，靶向藥有別于放化療的大面積殺傷，而是有針對性地抑制突變基因，防止癌細胞增殖擴散），帶來不必要的副作用，比如皮疹、腹瀉、房顫（持續性心律失常）等。尤其是淋巴瘤患者年齡普遍較大，可能因為無法耐受這些副作用而停藥。

　　“澤布替尼在治療套細胞淋巴瘤方面的療效具有突破性。”作為百濟神州高級副總裁和全球研發運營生物統計及亞太臨床開發負責人，汪來用一組數據解釋這種“突破性”：在中國開展的多中心2期臨床試驗中，復發難治性套細胞淋巴瘤患者在接受澤布替尼治療後，總緩解率（即治療有效的病人比例）達84%，其中59%的病人病情完全緩解（即腫瘤完全消失）。這項試驗中，平均持續緩解時間為19.5個月，平均隨訪時間為18.4個月。這組來自中國的臨床試驗數據，因其體現出的突破性療效，成為澤布替尼獲得美國FDA加速批準的重要參考。

　　參與臨床試驗的鄭州大學附屬腫瘤醫院副院長宋永平，向記者展示了一名75歲河南安陽套細胞淋巴瘤患者服藥前後的變化。“2017年這名病人進入臨床試驗組時，脖子、腹股溝、腹腔都有很大的腫塊，感覺已經沒希望了；但是服用澤布替尼3天後，身上腫塊基本消了，治療的副作用也很小。現在這名病人已經用藥兩年多，病情持續緩解，最近還外出旅遊了。”

　　“一個單藥治療的試驗能獲得這麼好的效果，讓病人不花錢就能用上新藥、好藥，病人開心，我們作為臨床大夫也開心。”主持澤布替尼中國2期臨床試驗的北京大學腫瘤醫院大內科主任、淋巴瘤科主任朱軍説。

　　創造新藥研發的“中國速度”

　　一粒創新藥，從開始研發到最終上市，就像是一次萬里長徵。一般來説，其中環節包括發現或合成藥物分子、進行藥理和毒理研究、開展臨床研究（包括1、2、3期臨床試驗）、新藥申報上市，以及上市後的研究，等等。

　　知名醫藥企業羅氏制藥提供的數據顯示，一種新藥的研發周期平均為12年，需要423位醫藥研究員進行多達6587次科學試驗，花費長達7百萬小時的辛勤工作。在這種高風險、長周期的研發過程中，新藥研發的成功率不足1/10。

　　而澤布替尼僅用了7年零5個月左右，創造了新藥研發的“中國速度”。百濟神州是怎麼做到的？

　　“我們始終相信科學。”汪來説，澤布替尼和伊布替尼的根本差異在于藥物的分子結構。對創新藥來説，化學結構不同，藥效完全不一樣。

　　團隊希望改變伊布替尼抑制多個靶點的缺點，只針對布魯頓酪氨酸激酶（BTK，治療B細胞相關的惡性血液腫瘤的重要靶點），進行專一、長時間的深度抑制，這樣能夠使藥物在患者體內的濃度更高、殺滅癌細胞能力更強；同時，由于不會抑制其他靶點，引起的藥物副作用也較小。

　　要找到這條正確的路並不容易。據汪來回憶，起初大家在研究方向上拿不定主意；後來通過動物試驗，發現藥物療效取決于BTK，與其他靶點的抑制沒有任何關係。百濟神州創始人兼科學顧問委員會主席王曉東一錘定音：要遵重科學，就做專一的BTK抑制劑。

　　王志偉至今仍記得當時團隊發現澤布替尼分子時的情景：“有一次做完試驗後，一個同事發現一種化合物非常不穩定，很難分離，大家花了很長時間解決問題；後來其中一個雙鍵還是不穩定，大家又把這個雙鍵還原，産物才單一了。”

　　王志偉説，正是在多次失敗的試驗中，團隊不斷總結出有用資訊和線索，最終從合成的500多個化合物中選定了候選分子。

　　新藥能否最終上市，臨床試驗是一道坎。

　　2014年，澤布替尼首先在澳大利亞開展臨床試驗。2016年7月起，澤布替尼在國內14家臨床試驗中心開展中國2期關鍵性臨床試驗。在這項試驗中，患者治療後展現出的高緩解率，以及完善的試驗管理水準，成為澤布替尼獲批的關鍵。

　　朱軍教授和宋永平教授領導的試驗中心在今年10月接受了美國FDA的現場核查，這是中國的臨床試驗基地第一次接受美國FDA現場核查。結果顯示，無論是調研材料、倫理審查、病人入組條件、藥物情況都是“零缺陷”。

　　據了解，從2014年至今，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗已累計超過20項，覆蓋超過20個國家，全球超過1600位患者接受了澤布替尼治療，約400多位國際臨床專家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗。

　　汪來説，這種全球化的臨床試驗體係，讓百濟神州能夠更好“走出去”，並開展全球運營。

　　做中國人吃得起的抗癌藥

　　在醫藥領域流行這樣一句話：“靶向藥之所以昂貴，那是因為你買到的已經是第二顆藥，第一顆藥的價格是數十億美金。”

　　有統計顯示，一款新藥的研發資金約20億美元。公開資料顯示，2017年和2018年，百濟神州公司研發費用分別為17億元和46億元。

　　創新藥投入巨大，必須要有外部穩定而持續的政策和市場環境，藥企才有勇氣“入局”，並在較長周期裏回收成本。

　　“中國近年來持續深入的藥品審評審批制度改革和醫保支付制度改革，為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環境。”百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱舉例説，此次澤布替尼在中國進行的2期試驗，受試者全部為中國患者，最後能順利通過美國FDA核查，這直接得益于中國加入國際人用藥品注冊技術協調會，實現了中國與世界數據互認，避免了很多重復試驗。

　　2015年8月，國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，拉開了建立科學、高效的審評審批體係的藥政改革大幕。多項政策利好促進了大批海外研發人才回流、資本注入，帶動了本土創新藥浪潮興起。

　　尤其是2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，明確提出改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品創新和倣制藥發展等措施，極大地鼓勵了本土創新，對中國創新藥追趕歐美起到巨大促進作用。

　　哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍自1988年第一次參加藥審到現在，見證了中國創新藥審批的進步。他舉例説，在藥審速度上，2016年以前，國家藥監局藥審中心完成一個新藥的審批時間是963天，到了去年，這個數字大約是300天，縮短了將近3倍。“雖然與美國FDA批準周期相比依然有差距，但是中國進步已經很明顯了。”

　　馬軍説，近年來，中國生物制藥、細胞治療等領域都建立了標準，但藥審人員不夠、藥審專家也欠缺，應該組織更大團隊，迎接中國創新藥物的新時代。

　　2018年8月和10月，百濟神州向中國國家藥品監督管理局分別遞交了澤布替尼針對治療復發或難治性套細胞淋巴瘤和復發難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請，均被納入優先審評通道。如果獲批，更多中國本土患者將直接受益。

　　一直以來，進口抗癌藥的高昂價格，讓很多中國患者難以承受。以伊布替尼為例，該藥2017年在中國上市後，一盒90粒裝的零售價近5萬元。2018年，國家通過醫保談判，對17種靶向藥進行了大幅度降價改革，其中伊布替尼在納入醫保後，降價至約1.7萬元。如今在中國部分地區，伊布替尼已進入醫保目錄，在醫保報銷後每盒售價依然需要7000元左右。

　　“由于市場情況和支付體係不同，澤布替尼在美國的定價與中國定價會有顯著不同。”吳曉濱表示，如果澤布替尼在國內獲批上市，公司會根據中國實際情況與患者支付能力進行科學測算和定價。同時將積極與醫保局等相關政府部門溝通，制定出更符合中國患者經濟能力的支付方式。

　　“‘百創新藥，濟世惠民’，做中國人吃得起的抗癌藥，是我們始終不變的目標。”吳曉濱説。（記者 彭訓文）