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最新研究:只需幾滴血,能提前30年預測阿爾茲海默症
2019-03-20 07:00:39 來源: 北京青年報
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  最新研究成果:只需幾滴血,就能提前30年預測阿爾茲海默症

  田中耕一 拿了諾貝爾獎 他也從未停止腳步

  1989年至2019年,平成30年間,日本共有18人獲得自然科學係諾貝爾獎,這一現象被稱為“諾貝爾熱潮”。日本放送協會NHK自2018年末起制作並播出了一係列回顧平成年間重大社會事件的紀錄片,其中,作為代表接受訪問的是2002年諾貝爾化學獎的獲得者——田中耕一。

  在眾多取得卓越成就的獲獎者中,田中耕一絕對算得上是最特殊的一位,因為他甚至都算不上是一位科學家。本科學歷,沉默寡言,年過四十的普通職員,獲獎發明還是源于一次實驗失誤,就是這麼一個其貌不揚的中年大叔,卻在獲獎後得到了民眾前所未有的瘋狂追捧和喜愛,被譽為“國民科技偶像”,風頭一時無兩。

  “田中耕一是誰?為什麼是他呢?”這是當年獲獎新聞席卷媒體後,所有人發出的共同疑問,更是田中耕一在獲獎後對自己發出的詰問。如今,十六年過去,他終于可以以“遵循本心,堅持到底”坦然回答這個問題。

  “得獎真的是晴天霹靂,就算是現在也難以置信”

  “請您多多指教了。”2019年初,田中耕一走進了NHK《平成史獨家新聞紀錄片》的演播室,他今年60周歲,頭發已經花白,舉手投足間沉穩而自信,與十六年前首次參加記者見面會時的手足無措對比鮮明。不過,回憶起當年獲獎時的盛況,田中耕一還是露出了赧然之色:“得獎真的是晴天霹靂,就算是現在也難以置信。”

  時間推移回2002年10月9日。對田中耕一來説,這一天本如日常的每一天一般平淡無奇。那天不用加班,下午五點一過,他就準備離開公司了,一邊收拾公文包,一邊隨意地想著“妻子回娘家參加葬禮去了,今晚要不要多放些菜,煮包方便面吃”等等瑣事,直到接起了一個從國外打來的電話。

  田中耕一的英語不好,稀裏糊涂地只聽懂了諾貝爾、恭喜這幾個單詞,完全不明白發生了什麼,只好先答道“謝謝”。緊接著,辦公室裏至少有50臺以上的電話同時響了起來,那種尖銳的鈴聲齊鳴嚇了他一跳,接起來,全是媒體的採訪邀約和同事朋友們的恭賀道喜。

  田中耕一這才知道,他在1985年發明的“軟激光解吸附離子化法”獲得了2002年諾貝爾化學獎。當晚9點,在他就職的企業島津制作所最大的研修室裏,田中耕一又稀裏糊涂地舉行了自己生平第一場記者見面會,他身著洗得發白的藍色工作服,胡子拉碴,有些局促不安,甚至中途還接了同樣慌亂的妻子的一個電話。“就像陷入了一種‘無我的夢境’,雖然回答了一連串的問題,至于是怎麼回答的,回答了些什麼都已經記不起來了。”

  從這一天起,田中耕一的生活發生了天翻地覆的改變,他不得不接受一個又一個的採訪,到各學會去演講。這些採訪和演講的影像被電視報紙廣播各類媒體傳送到了千家萬戶,人們驚奇地發現,這個諾貝爾獎獲得者好像有點不一樣。他不像那些高高在上的科學家們總説些讓人聽不懂的專業詞匯,而是真誠卻又笨拙,時不時還會鬧些小笑話,平易近人得像個鄰家大叔。

  那是日本泡沫經濟崩潰後經濟持續低迷的時代,默默無聞的中年工薪階層的壯舉在日本國內掀起狂潮。“勤懇工作,埋頭苦幹原來是會有回報的。”這一認知給愁雲慘霧的日本社會打了一劑強心針,田中耕一也一舉成了“國民科學家偶像”。走到哪裏都有人索要簽名,要求合影,無時無刻不沐浴在聚光燈下,所到之處歡聲雷動。

  然而田中耕一自己卻越來越不能接受這一現狀。因為他的獲獎成果,純屬意外。

  獲得諾貝爾化學獎,竟然源于一次實驗失敗

  1983年4月,田中耕一從東北大學電子工學專業畢業,面試家電企業失敗後,經論文導師介紹,就職于京都的一家專門制造儀器設備的企業島津制作所下設的中央研究所。

  與在大學或者科研機構進行自主研究不同,企業的技術開發以市場需求為風向標。當時,“制藥公司正在為無法測量藥物的分子量而發愁,如果開發出‘分子量測定器’也許會有市場”,企業便指示田中耕一及其所在的研究小組制作可以測量生物高分子的裝置,其原理是使高分子離子化,在其基礎上進行質量分析。

  而田中耕一的獲獎理由正是在此時發明了在不破壞高分子的基礎上實現離子化的“軟激光解吸附離子化法”。

  當時,激光照射是實現高分子離子化的有效手段,但缺點是,激光的照射同時會破壞高分子內部的分子鏈,使其七零八散,為了削弱激光脈衝對分子本身的衝擊,必須要在高分子外面混合一種類似緩衝劑的物質,對分子起保護作用。

  尋找合適的“緩衝劑”成了研究重點,田中耕一把所有在其他質量分析中使用過的緩衝劑一個不落地徹底搜查過一遍,可仍然無法打開局面,研究就此擱淺。即便如此,他依舊每天堅持實驗,至少可以多得到一些有效的數據,就這樣重復著枯燥的測定過程。

  直到1985年的2月,命運的轉機發生了。由于缺乏專業知識,田中耕一偶然犯了一個大錯誤。在對測量的樣品進行處理時,他一不留神把甘油酯當作丙酮醇與測定材料金屬超細粉末混在了一起。“已經混在一起了要扔只能一起扔,金屬超細粉末這麼貴,扔了也太浪費了。”這樣想著, 田中耕一決定幹脆把這個失敗之作也放進分析裝置測量了一下。為了讓誤入的甘油酯快一點氣化消失,他用激光頻繁地對樣品進行照射。

  “做錯”“繼續用”“激光照射”“盯著觀察”,四個巧合就在那一刻接連發生,幾分鐘後,奇跡發生了,譜峰顯示,在不破壞分子量為1300的分子的情況下,分子的離子化實現了。田中不敢相信自己的眼睛,又重復了幾遍實驗,都可以看到這樣的譜峰出現。迄今為止被認定是不可測定的物質,竟然就這麼陰差陽錯地實現了。原來那個苦苦尋覓的緩衝劑,就是倒錯了的甘油酯。

  接下來,就是順理成章地沿著甘油酯作為緩衝劑這一方向繼續研究。最終,田中小組研制的激光質譜儀,可以在不破壞分子量為35000的蛋白質的情況下,使其離子化,甚至可以測出質量數超過10萬的離子。

  因此,田中耕一無法坦然地接受鮮花與掌聲。研究動機是公司委派的任務,研究成果的發現是由于化學專業知識的缺乏,誤用了化學試劑,也沒有什麼天才的直覺,只是因為舍不得扔才會去測量失敗的樣品。他甚至也無法解釋清楚為什麼甘油酯就是那個最合適的緩衝劑。

  “之前的諾貝爾獎得主,至少日本的諾貝爾獎獲得者們不是大學的名譽教授就是著名作家,無論哪一位都有極高的社會地位。我只是一名靠工薪吃飯的技術人員,既沒有特別聰明的頭腦,專業知識也很有限,不過踏踏實實埋頭苦幹的結果使我遇到了一個機會,一個取得重大發現的機會。”“我沒有做什麼值得獲獎的事。”

  對此,盡管諾貝爾獎評選委員給出了強有力的回復:“諾貝爾獎是用來獎勵那些率先提出改變人類思維方式的原創性成果,你的得獎是慎重、公平公正的決定。”田中耕一依舊無法消除心中的違和感。

  他苦不堪言,卻又無法訴説自己的煩惱,人們熱烈地討論著“工薪族的傳奇”,卻沒人有興趣聽他説説正經的科學話題。連日的採訪和演講令他疲憊不堪。直到當年12月,在斯德哥爾摩召開的諾貝爾獎授獎儀式結束,田中耕一才得以喘一口氣。

  他回到了老家富山縣富山市,登上了家附近的一座山頭,那裏可以一覽富山市的風景,從小時候起,每當生活中碰壁,他都會到這裏思考人生轉換心情,這次也不例外。“我究竟是誰?為什麼是我呢?我做了什麼了不起的事嗎?”微風拂過,田中耕一期待故鄉的風景可以給自己一個滿意的答案。

  “幾千遍幾萬遍地重復著這樣的工作,我很喜歡”

  1959年8月3日,田中耕一出生于日本富山縣富山市。與繁華的東京大阪相比,面朝日本海、遠眺立山的富山市算得上是標準的鄉下,民風淳樸,每到冬日便會大雪封路。優美的自然風光令田中自小就對大自然充滿了好奇心和親近感。

  田中家是普通的個體營業戶。父親田中光利是銼鋸的工匠,開著一家銷售新木工工具的商店,為了養活一家六口每日默默努力工作。母親是家庭主婦,也幫助父親操持店裏的雜務,性格十分要強。每逢年末繁忙,小耕一就要與兩個哥哥分工,幫忙看店、打掃衛生或整理倉庫。在這樣環境下成長起來的耕一堅韌不拔,踏實肯幹。對于他日後的工作“工程師”而言,這是最為珍貴的品質之一。

  受父親工作的影響,田中耕一從小就是個喜歡動手制作各種各樣東西的孩子,十歲時就組裝了第一臺收音機,塑料組合模型更是不知拼裝過多少。只要被帶進商店,就會傾囊掏出自己的全部零花錢買各種組裝材料和工具。

  而學校老師的教導進一步培養了他的動手能力和獨立思考的精神。田中的小學班主任澤柿教誠化學專業出身,經常用一整天教孩子們實驗課。田中自那時起就喜歡上了做實驗,他觀察力驚人,樂于獨立思考,“只要自己動過手,實驗結果就會立刻出現在自己眼前,沒有比這更愉快的事了”。這種喜愛一直持續到了工作中。他不拘泥于標準答案,總是嘗試做一些與課本內容不同的實驗,自由地發揮著自己的想象力。

  1978年,田中耕一順利地通過了東北大學的入學考試。然而幸福卻在此刻戛然而止。東北大學要求在入學時必須攜帶戶口本的復印件,以此為契機,田中才知道,原來自己不是父母的親生孩子,而是父親哥哥的孩子。這件事給他帶來了巨大的衝擊,第二年,他因為沒有拿到足夠的德語學分而留級,性格上也越發不願與人交流,被同學們冠上了“怪人”的名號。這種“社交恐懼症”直到工作以後才慢慢好轉。

  參加工作後的田中耕一是快樂而滿足的。盡管沒有被分配到他最想去的醫用事業部,但在中央研究所從事的是他最喜歡的實驗工作。不僅如此,作為工程師,他還參與了從基礎開發到産品實驗,甚至銷售和組裝的全部過程。

  由于對工作過分投入,田中耕一連升遷也顧不上了。自從從前輩處得知如果進入了管理層,就不能再從事自己喜歡的一線實驗工作,他就對晉升失去了積極性。

  “每天把各種物質混合在一起,準備好待分析的樣品後放入儀器裏,接通高壓電讓激光工作起來。記錄測定儀的‘示波器’上顯示的數據。幾千遍幾萬遍地重復著這樣的工作,我很喜歡,樂此不疲。”

  但獲得諾貝爾化學獎之後,已經不可能過與之前相同的生活了,工程師田中耕一搖身一變成了研究所所長、客座教授、榮譽博士。生活離他的初心似乎越來越遠。“這些虛名真的是我想要的嗎?我真正想做的究竟是什麼?”田中捫心自問。

  答案似乎非常簡單。2003年4月後,他決定回到自己真正的戰場,最喜愛的地方——實驗室,繼續生物高分子的研究,這次,要做出讓自己也能心服口服的研究成果。徹底遠離媒體的喧囂和大眾的過度關注,田中耕一的身影消失在了島津制作所的實驗室中。沒想到,這一消失就是十六年。

  他的堅持,再次引發了奇跡

  2018年1月31日,著名權威科學雜志《自然》刊登了田中耕一及其團隊的研究論文《阿爾茲海默症的高性能血漿β-淀粉樣蛋白標志物》,田中才借此重新回到人們的視野,並給世界帶來了新的衝擊——僅憑幾滴血液就能在發病30年前捕捉到阿爾茲海默症的前兆。

  阿爾茲海默症俗稱老年癡呆症,其發病機理至今仍沒有完全確定,科學家們還在為各種假説爭論不休,治愈更是無從談起。但田中耕一的研究成果,使得阿爾茲海默症的早期幹預成為可能。

  早在2003年4月,慶祝獲得諾貝爾化學獎的演講會上,田中耕一就曾宣言,今後會把研究重心放在開發有益于人們的便捷又便宜的診斷儀器上,研究把痛苦降到最低點的診斷方法。十六年來,他都致力于研究人體中重要的生物高分子,分析各類糖鎖以及與頑疾相關的蛋白質。而通過觀察血液中特定蛋白質的數量變化異常,來實現阿爾茲海默症的早期發現,是他的研究課題之一。

  在醫學界中其實早有定論:通過血液檢查診斷出阿爾茲海默症是行不通的。與阿爾茲海默症相關的蛋白質被稱為β-淀粉樣蛋白(amyloid β),這種蛋白質在腦中堆積,傷害神經細胞,是阿爾茲海默症的病因。但血液中的β-淀粉樣蛋白的數量本身會隨著當天的身體情況變化而增減,因此無法通過其數量的增加判斷是否會發病。

  研究一開始就進行得相當不順利,每當參加學術界的各種討論會和講座時被問起進展,田中耕一就只能以沉默相對,心中卻壓力倍增。但“放棄”二字從來都不存在于他的字典裏。

  彼時,作為獲得諾貝爾化學獎的獎勵,田中耕一在島津制作所內部擁有了一間屬于自己的研究機構——田中耕一紀念質量分析研究所。通過參加各類學會、研討會,他發掘了20多個才能無處施展的年輕人,雇傭他們到自己的研究所工作。

  其中,年輕的金子直樹被田中任命負責分析與阿爾茲海默症相關的β-淀粉樣蛋白。他的工作極其困難。血液中包含一萬種以上的蛋白質,光是將其中數量稀少的β-淀粉樣蛋白抽取出來就是幾乎不可能的。金子在嘗試的就是制作使其成為可能的特殊溶液。

  而田中耕一教導他的方法很簡單:在現場埋頭苦幹,在實驗中不斷嘗試。失敗了也無妨,完全沒有成功的跡象也好,就是在不斷的錯誤中繼續嘗試,盡情挑戰。

  同樣有些沉默寡言的金子直樹從此一頭扎進了實驗室。每天將大約50種化學物質變換比例調和在一起,試驗其與β-淀粉樣蛋白的相性。這樣的組合嘗試進行了幾萬次。最多的時候,一天持續試驗了130次。兩年後,命運的女神再次向田中和他的團隊露出了微笑。金子終于成功提取出了β-淀粉樣蛋白。與此同時提取出的,還有田中也無法識別的副産物,一種未知的蛋白質。

  年近60的田中耕一親自帶著分析結果找到了日本研究阿爾茲海默症的頂級醫療專家柳澤勝彥,起初,柳澤對于純屬醫學外行人的田中十分冷淡,通過β-淀粉樣蛋白數量診斷阿爾茲海默症無解一事在他心裏早已是定局。但同時,田中團隊提取出的未知蛋白質也引起了他極大的興趣。

  而事實上,正是這種物質掌握著阿爾茲海默症早期發現的鑰匙。柳澤開始調查血液中β-淀粉樣蛋白和未知蛋白質的關係。他收集分析了從認知功能正常的人到重度阿爾茲海默症患者——大約60人的血液樣本,然後,令人吃驚的結果出現了。

  認知功能正常的人的血液裏,β-淀粉樣蛋白比未知蛋白質多,而腦部産生異變的人的血液中,β-淀粉樣蛋白比未知蛋白質要少。換言之,血液中的未知蛋白質比β-淀粉樣蛋白多的時候,就意味著患阿爾茲海默症的可能性變高。經過檢測,通過這種方式,僅憑一滴血的蛋白質檢測,就可以在發病30年前診斷出阿爾茲海默症的徵兆。

  這一發現是革命性的,一滴血就足以預測阿爾茲海默症的發生,這意味著人們可以及早地採取護理和預防措施。墨爾本大學的Colin Masters教授預測,“未來五年內,人們可以在55或60歲以後每五年定期接受一次常規檢查,來判斷自己是否會患阿爾茲海默症。”

  田中耕一的堅持,再次引發了奇跡。

  25歲時,他因為誤用化學藥品,偶然獲得了世界最高獎項的肯定。52歲時,他因為堅持自己的研究方向,成功發現了診斷頑疾的未知物質。“失誤”“意外”“巧合”“未知”,田中耕一實踐先行的研究生涯,好像總與偶然聯係在一起,也總有人認為他只是運氣好,甚至曾經的田中耕一自己也是這麼想的,並為此陷入了長年與自我的鬥爭。

  可是幸運只會眷顧有堅韌意志的人,把決定要做的事堅持到底的人。對現實的實驗結果與預測結果的不一致,田中耕一的選擇從不是退卻或放棄,而是多問幾個為什麼,再嘗試一把,再努力再堅持一下。他的發現確實有偶然的因素,但更是堅韌的意志帶來的必然結果。

  現在的田中耕一已經踏上了繼續實驗的道路,畢竟關于蛋白質的分析還有那麼多的未解之謎,讓蛋白質疾病檢測走進千家萬戶也依舊任重道遠,他最喜愛的依舊是穿著有些老舊的工作服,扎根于實驗室中,用自己的雙手雙眼親自確認成果。未來的種子已經種下,他要做的,就是遵循本心,一如既往,並為這些種子的開花結果保駕護航。(閆妍)

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【糾錯】 責任編輯: 張樵蘇
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