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藥監局修訂纈沙坦國標 限定致癌物含量
2018-08-21 08:51:45 來源: 新京報
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  藥監局修訂纈沙坦國標 限定致癌物含量

  曾引爆華海藥業“毒素門”,致其一月內市值蒸發60億;規定致癌物含量限度不得過千萬分之三

  華海藥業“毒素門”事件引發了監管對纈沙坦降壓藥含毒性雜質的高度關注。8月20日,國家藥監總局發布《纈沙坦公示稿》,擬修訂纈沙坦國家標準。在新修改的內容中,國家藥監總局指出,必須對生産工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺(NDMA)的可能性,必要時,需對生産工藝進行驗證以説明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規定,限度不得過千萬分之三。

  華海藥業多國召回纈沙坦降壓藥

  藥監局擬修訂國標限定纈沙坦毒性雜質含量,對降壓藥的高度重視,源于發生在一個月前的華海藥業“毒素門”事件。

  7月8日晚間,華海藥業發布公告稱,公司在對纈沙坦原料藥生産工藝進行優化評估的過程中,在未知雜質項下,發現並檢定其中一未知雜質,N-亞硝基二甲胺。經調查該雜質係纈沙坦生産工藝産生的固有雜質,含量極微。不過公司坦言,該雜質含有基因毒性。

  而記者查閱發現,去年10月,世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考,N-亞硝基二甲胺在2A類致癌物清單中。

  據了解,華海藥業生産的纈沙坦主要用于治療輕、中度原發性高血壓,當時,公司纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。2017年度,華海藥業纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.28億元。

  在獲悉華海藥業相關事宜後,歐洲藥品管理局、德國、意大利、芬蘭、奧地利、日本等多個國家相繼發布了召回公告。歐洲藥品管理局在7月時稱已經開始審查含有浙江華海藥業股份有限公司的纈沙坦原料藥(API)的制劑,在審查期間,歐盟相關國家的政府也正在召回含有該公司提供的纈沙坦原料藥的制劑。

  但事情並未就此結束,7月13日、16日,華海藥業兩度發布公告稱,經檢測,公司銷售的纈沙坦原料藥也涉及國內,公司決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥。

  同為纈沙坦的生産方,潤都股份與天宇股份也受到波及。

  8月5日,潤都股份發布公告稱,生達制藥公司將潤都股份供應的纈沙坦原料藥送第三方單位檢驗,檢出極微量N-亞硝基二甲胺成分,決定下架回收含有該成分的四項藥品,暫停該藥的生産。對此,潤都股份進行了自檢,用檢驗方法的定量限為0.08ppm,低于國家暫定標準。

  8月6日,天宇股份發布公告稱,在與中國臺灣宇直泰貿易股份有限公司溝通後,公司得知其中2批纈沙坦原料藥檢出N-亞硝基二甲胺。

  各地區NDMA限度標準紛紛出臺

  值得一提的是,華海藥業在多份公告中曾反復強調,華海藥業生産工藝已獲得相關國家注冊部門的批準;在公司發現該雜質時,各國監管部門尚未對N-亞硝基二甲胺雜質制定可接受控制限度的行業標準;公司纈沙坦原料藥的工藝變更均經過各國藥監部門批準,在符合法規標準的前提下合規生産。

  根據國家藥監總局公示稿顯示,本次擬修訂纈沙坦藥典標準的上一個版本位于《中國藥典》2015年版二部第1547頁。記者查閱發現,在本書的第1547頁-1549頁中,分別記載了纈沙坦、纈沙坦片和纈沙坦膠囊的釋義,三者的釋義均未提及N-亞硝基二甲胺的限度問題。

  而在“毒素門”事件發生後,7月29日,國家藥監總局新聞發言人回應此事時表示,國家藥監局與歐洲EMA、美國FDA等保持密切溝通和聯係,及時關注國際監管機構發布的風險評估公告和動態,同時組織專家開展風險評估。“經研判,根據毒理學數據推算N-亞硝基二甲胺的每日最大攝入限量為0.1g,相當于歐洲EMA暫定參考限定值0.3ppm(按每日服用320mg纈沙坦計算)”。

  上述標準與如今擬修訂的“千萬分之3”標準相同。7月,國家藥監總局根據這一限定值,對所有國內在産的7家纈沙坦原料藥生産企業(含華海藥業)進行風險排查,除華海藥業纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值外,其他國內纈沙坦原料藥生産企業,NDMA雜質檢出值低于限值或者未檢出。

  此外,據媒體報道,或受此事影響,8月2日,中國臺灣地區監管部門新公布了N-亞硝基二甲胺雜質限度值不得超過0.1ppm,即千萬分之1。8月6日,韓國發布了纈沙坦中N-亞硝基二甲胺限度標準,為0.3ppm,與我國大陸標準相同。

  聚焦1

  華海藥業市值蒸發超60億

  受“毒素門”事件影響,華海藥業股價一路下跌,一月內市值蒸發超60億元。

  在發布纈沙坦原料藥的未知雜質中發現極微量基因毒性雜質的公告後,華海藥業于7月5日、7月6日、7月9日連續三個交易日內收盤價格跌幅偏離值累計超過20%以上。

  7月13日,華海藥業公告稱國內銷售的藥品也含有亞硝基二甲胺,當日,公司市值還維持在293.23億元,下一個交易日就下跌至272.72億元。隨後一個月內,華海藥業市值不斷下跌,至8月7日跌至230.15億元最低點,不到一個月的時間,華海藥業市值蒸發超過60億元。

  面對不斷下滑的股價,8月10日,華海藥業公告稱,公司實控陳保華計劃于6個月內通過上海證券交易所係統增持公司股份,累計增持數量不低于100萬股,不高于500萬股,本次增持未設置價格區間,陳保華將根據公司股票價格波動情況,逐步實施增持計劃。

  截至8月20日收盤,華海藥業股價報19.36元,跌0.26%,市值242.16億元。

  在賠償方面,華海藥業稱,因在美國實施主動召回而産生的損失公司目前尚無法準確預估,需視藥店存量數據而定,同時,公司主動暫停美國市場的供應,可能會面臨因暫停供貨而引起的賠償損失。

  華海藥業的相關藥品預計銷量目前尚不知會受到多大影響。根據公司公告稱,去年,華海藥業在國內纈沙坦原料藥銷售收入約為1396萬元,公司預計今年上半年銷售收入約為1284萬元人民幣。去年,公司在美國纈沙坦制劑銷售收入為2043萬美元;2018年上半年,公司纈沙坦制劑預計銷售收入約為1100萬美元。而由于本次事件發生在7月至8月,對公司業績的影響尚需等待三季度報的發布。

  聚焦2

  哈三聯等5家下遊公司“踩雷”

  受到影響的不止制藥企業。據國家藥監總局7月29日披露,國內涉及使用華海藥業纈沙坦原料藥的共有6家制劑生産企業,分別是湖南千金湘江藥業股份有限公司、重慶康刻爾制藥有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、山東益健藥業有限公司。除了第一家企業的藥品尚未出廠,其他5家生産企業的上市産品中NDMA超出限值,已停止使用華海藥業纈沙坦原料藥,按規定召回相關藥品。

  在上述6家企業中,哈爾濱三聯藥業股份有限公司為上市公司;湖南千金湘江藥業股份有限公司是上市公司千金藥業控股子公司;江蘇萬高藥業股份有限公司借南衛股份曲線上市;海南皇隆制藥股份有限公司是新三板挂牌公司。

  7月15日,哈三聯晚間公告稱,公司使用華海藥業纈沙坦原料藥生産的纈沙坦分散片2017年及2018年一季度銷售收入金額分別約為1713.29萬元及386.23萬元,銷售收入佔營業收入的比例分別約為1.49%及0.82%。

  此前,哈三聯曾回復新京報記者,公司纈沙坦分散片尚未在國外上市銷售,已實施召回使用華海藥業纈沙坦原料藥生産的纈沙坦分散片的相關工作。哈三聯7月底已經與經銷商共同實施召回工作。

  新三板公司皇隆制藥在2017年年報中曾指出,公司報告期內的營業收入及利潤主要來源于纈沙坦分散片的銷售,近三年其銷售收入佔母公司同期營業收入比重均超過55%,公司收入及利潤來源相對集中。如果該産品的生産、銷售出現異常,將對公司業績産生較大的影響。

  與其他幾家被點名的公司不一樣的是,千金藥業于7月17日在互動平臺聲稱,公司旗下子公司湖南千金湘江藥業的降壓藥纈沙坦膠囊的原料藥不由華海藥業提供,公司生産經營情況正常。

  7月30日,千金藥業發布公告稱,千金湘江上市銷售的纈沙坦膠囊從未使用從華海藥業購進的纈沙坦原料藥。千金湘江從華海藥業購進的纈沙坦原料藥只用在了纈沙坦片劑的研發等方面。

  據披露,2017年千金湘江從新賽科公司購進纈沙坦原料藥15085kg,實現纈沙坦膠囊銷售16845萬元,實現凈利潤1540萬元,利潤貢獻佔公司當期利潤比重的6.24%。(記者 林子)

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【糾錯】 責任編輯: 楊婷
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