2022年1月12日，在法國馬賽附近的塞普泰姆-萊瓦隆，醫務人員準備新冠疫苗試劑

　　相關專家指出，面對奧密克戎變異毒株導致國內多地疫情爆發現狀，應鼓勵採用新型佐劑的第二代疫苗的研發，加快審批，並以此為契機推動應對中國佐劑産業“卡脖子”的問題。

文/《環球》雜誌記者 彭茜 編輯/樂艷娜

　　新冠疫苗幫助人類築起應對新冠病毒的“免疫長城”，這當中其實有個鮮有人知的“功臣”，就是疫苗成分裏的佐劑。作為疫苗中必要的免疫調節劑，佐劑很大程度上影響着疫苗的效力和安全性。可以説，佐劑之於疫苗，相當於芯片之於手機，重要性不言而喻。研發和應用能提升疫苗免疫效果、減少新冠病毒抗原用量的新型佐劑，正成為各國藥企和科研機構的研發重點。

疫苗領域制高點

　　常用疫苗基本是由抗原和佐劑構成的組合。佐劑能夠非特異性調節免疫反應的強度，甚至改變免疫反應類型，從而産生更強和更持久的抗感染免疫應答，是疫苗的“助力劑”。

　　“在疫苗生産方面，佐劑還能降低抗原用量，從而擴大疫苗産能、降低成本，對疫苗尤其是大流行疫苗至關重要。”比爾及梅琳達·蓋茨基金會高級項目官杜珩告訴《環球》雜誌記者。

　　自20世紀20年代以來，傳統鋁佐劑已安全地用於疫苗，如今仍是人用疫苗中使用最為廣泛的佐劑，但其存在一定的局限性。

　　大連理工大學化工學院教授孫冰冰帶領的團隊，長期致力於工程納米佐劑的研究和開發，其最新成果是成功設計並合成了表面自由能可控的羥基氧化鋁納米佐劑，適用於病毒滅活疫苗、重組蛋白亞單位疫苗以及類毒素疫苗的開發。研究成果已發表在英國《今日納米》期刊上。

　　如孫冰冰團隊一樣，開發效力更高的新型佐劑，已成為全球藥企和研發機構的重點工作。近年來，免疫學理論的突破把一系列新型佐劑引入疫苗産業。致力於新型佐劑疫苗研發的江蘇瑞科生物技術股份有限公司創始人兼董事長劉勇告訴《環球》雜誌記者，新型佐劑可顯著提高疫苗誘導的特異性免疫應答強度、寬度和免疫持久性，並可調節免疫反應的類型。

　　“有了新型佐劑技術，那些採用傳統減毒或病毒滅活疫苗技術路線，或者採用鋁佐劑的重組蛋白亞單位疫苗技術路線無法研製成功的品種，就可以研製成功，已上市的疫苗品種也可以得到升級迭代。佐劑技術因此成為疫苗領域的戰略制高點之一。”劉勇説。

　　杜珩指出，新型佐劑與重組蛋白亞單位疫苗抗原配伍，可發揮最大的價值。重組蛋白亞單位疫苗技術因&&成熟、提高産能速度快、製造成本低且對冷鏈要求不高等特點，對於發展中國家來説更加可及。以新冠疫苗為例，通過尋找廣譜且免疫反應性強的抗原，或將多種變異株抗原組合構建通用型重組蛋白亞單位疫苗，與新型佐劑配伍，有望能應對新冠病毒的頻繁變異。

跨國藥企主導

　　由於疫苗是給健康人接種，出於安全性考慮，各國監管機構對於佐劑的批准非常謹慎，過去30年全球一共只批准了6款與鋁佐劑相比更具創新性和更有效的新型佐劑用於人用疫苗，分別是由瑞士諾華研發的MF59，英國葛蘭素史克的AS01、AS04、AS03，美國Dynavax的CpG1018和美國諾瓦瓦克斯的Matrix-M。

　　其中，MF59是繼鋁佐劑後第一種獲批的人用新型疫苗佐劑，最早由諾華研發，首先用於流感疫苗，目前已應用於全球超過30個國家和地區。研究顯示，MF59的使用可在降低疫苗抗原劑量的基礎上獲得更好免疫效果，能增強針對同源和異源流感病毒株血凝抑制抗體的作用。

　　再以2017年上市的Dynavax乙肝疫苗HEPLISAV-B為例，臨床研究顯示，與使用鋁佐劑相比，使用CpG1018可將乙肝疫苗單劑免疫4周後的陽轉率從12%提升至79%。

　　新冠肺炎疫情爆發後，出於防疫的急迫需求，各國放寬了新型佐劑技術進入臨床的標準，加之採用新型佐劑的疫苗普遍展現出遠優於傳統鋁佐劑疫苗的性能，新型佐劑開發和應用繼續加速。2021年12月，歐盟監管部門批准了諾瓦瓦克斯研發的重組蛋白亞單位疫苗NVX-CoV2373緊急使用，其搭載的新型佐劑Matrix-M也成為最新一款獲批上市的新型佐劑。

　　在新冠疫苗臨床試驗中，應用較為廣泛的新型佐劑還有MF59、AS0系列、CpG佐劑以及Toll樣受體激動劑佐劑等。

　　劉勇介紹，國際上目前採用新型佐劑的新冠疫苗性能較好的主要有諾瓦瓦克斯的NVX-CoV2373和加拿大制藥公司Medicago的Covifenz。前者採用了其自主研發的Matrix-M佐劑，後者採用了葛蘭素史克公司的AS03佐劑。

　　然而，目前中國疫苗佐劑研發水平與世界先進水平差距較大，正經歷着關鍵技術和産品“卡脖子”的問題。

　　劉勇説，“鋻於佐劑開發及生産的複雜性，只有少數疫苗公司具備佐劑研發和商業化生産能力，多數企業只能依賴數量有限的供應商採購獲批的佐劑。”

　　杜珩也&&，目前可規模化生産且已獲批上市的新型佐劑主要被國際大藥企掌握。中國以及其他發展中國家的疫苗企業，可在早期研發階段獲得少量樣品，但後期工藝放大和大規模生産因為沒有可持續的佐劑供應，很難做開發，也不敢使用沒有供應保證的新型佐劑。

高效疫苗亟待佐劑“升級”

　　“我國滅活病毒疫苗和重組蛋白亞單位疫苗已走通了從研發到上市的所有路徑，在此基礎上進行佐劑更新比從頭開始風險更小、效率更高。可在已有疫苗成功的基礎上進行微調和迭代，考慮嘗試一些國際上應用較成熟的新型佐劑，或與國內自研新型佐劑的研發機構合作，以提升疫苗的保護效力。”全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長丁勝對《環球》雜誌記者説。

　　相關專家指出，面對奧密克戎變異毒株導致國內多地疫情爆發現狀，應鼓勵採用新型佐劑的第二代疫苗的研發，加快審批，並以此為契機推動應對國內佐劑産業“卡脖子”的問題。

　　目前國內已有一些企業在採用新型佐劑的第二代疫苗研發上取得進展。比如，採用CpG1018/鋁佐劑的三葉草疫苗SCB-2019，正開展作為候選加強針的研究，並有望於今年二季度獲得更多數據。

　　但受産能及其他因素影響，國內疫苗企業要想獲得國際制藥公司的新型佐劑用於新冠疫苗研發並不容易。據了解，三葉草受益於流行病防範創新聯盟（CEPI）的資助而獲得了這些佐劑，為幫助三葉草研發，CEPI與Dynavax簽訂協議以確保佐劑供應。

　　嘗試自主研發新型佐劑，可規避進口佐劑“卡脖子”的問題。江蘇瑞科生物技術股份有限公司的重組蛋白亞單位疫苗ReCOV，就搭載了自主研發的基於角鯊烯的水包油型BFA03佐劑（對標葛蘭素史克的AS03）。該公司稱，新西蘭I期臨床試驗結果顯示，針對德爾塔、奧密克戎等新冠病毒變異株有很強交叉保護能力。

　　“國內企業之前很少面對國際化競爭，普遍追求産品研發速度，不重視産品性能優勢，對佐劑重要性認識不足，直到新冠疫苗研發競賽爆發後，大部分企業和相關部門才意識到佐劑對於疫苗行業的重要性。”劉勇説。

　　劉勇指出，新佐劑研發是高度跨學科的任務，難點在工藝，需長期的技術積累。然而，目前國內一些研究院所的佐劑研究側重申請課題和發文章，注重求新求異，而産業轉化能力不足。佐劑研發所需的生物化學、免疫學、高分子化學、分析化學等跨學科人才和技術儲備都存在不足。

　　相關專家認為，國內佐劑行業需要監管、研發生産和專利保護等方面的扶持。如對採用新型佐劑的高性能疫苗優先審評，在市場准入和定價方面給予政策支持；允許專門研發新型佐劑的非疫苗企業將其研發的佐劑單獨申請原輔料註冊證，以最大程度保護佐劑企業的技術秘密；建立標準化佐劑篩選流程和技術&&，對候選佐劑進行快速篩選和抗原配伍評估，以縮短研發周期，等等。

來源：2022年5月4日出版的《環球》雜誌 第9期

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