新華網上海10月11日電（史依靈）在復旦大學附屬兒科醫院的診室裏，每天都有來自全國各地的家長帶着孩子前來問診。他們中，有部分孩子因“黃疸遲遲不退、肝功能異常”輾轉多家醫院就診，最終被確診為一種名為“進行性家族性肝內膽汁淤積症（PFIC）”的疾病。這種病發病率僅為五萬至十萬分之一，罕見卻凶險、診療又複雜，如同隱匿的“肝臟殺手”。近日，新華網專訪復旦大學附屬兒科醫院傳染感染科主任、肝病科主任王建設教授，揭開這一罕見病的神秘面紗。

  無家族史也可能患病？“進行性”暗藏危機

  “很多家長聽到‘進行性家族性肝內膽汁淤積症’，第一反應是‘我們家沒人得這個病，孩子怎麼會中招？’”王建設一語點出了公眾對這一疾病的常見誤解。

  王建設説，這一疾病名稱雖聽起來複雜，但拆開來看，每一個詞都有其特定的醫學含義。“‘家族性’並不意味着一定有家族史。”王建設介紹，PFIC屬於常染色體隱性遺傳病，“每個人都有兩套基因，分別來自父母。只有當父母雙方都把同一套‘有問題’的致病基因傳給孩子時，孩子才會發病。”王建設解釋説，父母自身因僅攜帶一套致病基因，往往身體健康、毫無症狀，這就導致許多家庭在第一個孩子患病前，根本不知道家族中存在這樣的“隱形基因”。

  “進行性”則揭示了疾病的凶險走向。“如果不干預，膽汁會一直淤積在肝臟裏，就像‘毒素’不斷堆積，肝臟會慢慢受損、硬化，最終可能發展為肝衰竭。”王建設直言，從目前國際上報告的發病情況看，與其他遺傳性肝病相比，PFIC在罕見病裏都算罕見。

  PFIC的診斷仍面臨挑戰

  數據顯示，罕見病患者的平均確診時間通常需要‌3年至5年‌，往往因病情複雜性和診斷流程繁瑣而延長，PFIC患者的診斷同樣面臨重重阻礙。

  王建設分析説，診斷難點首先在於“早期識別”——新生兒黃疸極為常見，其中生理性黃疸會在足月兒出生後兩周內、早産兒出生後三周內消退，但PFIC引發的病理性黃疸會持續不退，或消退後又再次出現，還可能伴隨尿色加深、大便呈白陶土色等典型症狀，“這些都是膽汁淤積的信號，也是PFIC的核心症狀之一。”

  在PFIC的諸多症狀中，瘙癢是最困擾患兒和患兒家長的症狀之一。王建設&&，“這種癢和普通皮膚病不一樣，患者皮膚表面通常無明顯異常，它是從身體內往外的癢。”王建設進一步解釋道，“PFIC患者由於膽汁形成或排泄通路障礙，導致致癢原這些物質積聚在血液中，刺激神經引起全身性瘙癢。”這種癢感持續存在，嚴重時可能導致患兒皮膚抓傷、睡眠障礙、情緒焦躁等。在臨床上，很多患兒往往因瘙癢症狀多年輾轉於皮膚科，卻遲遲找不到具體病因。

  即便家長髮現異常，患兒的確診之路也常遇阻礙。“以往因為病毒性肝炎感染多，部分PFIC患兒在排查肝炎陰性後，可能被誤診為其他肝病。”王建設坦言，如今基因檢測技術普及，基層醫院也能開展相關檢測，但診斷仍需“專業把關”。

  每個人平均攜帶10萬個基因變異，怎麼判斷哪個變異是“致病的”？這既需要檢測機構的專業能力，更依賴臨床醫生與基因公司的緊密協作。王建設介紹，復旦大學附屬兒科醫院已形成“臨床篩選+基因驗證”的高效路徑：先通過血清膽汁酸水平、肝功能指標，篩選出疑似膽汁淤積的患兒，排除膽道閉鎖等常見病因後，再聚焦PFIC相關的13種致病基因，再進行針對性檢測。“通過這種方式，確診周期已從過去的數年縮短至數周，很多患兒在嬰兒期就能明確診斷。”王建設坦言，目前國內基因檢測機構水平仍有差異，若臨床醫生與檢測機構溝通不足，很可能出現“漏診”或“誤判”。

  如何破解診斷困境？王建設認為，關鍵在於“分級轉診”。“基層醫生要面對7000多種罕見病，很難逐一掌握細分特徵，容易將病理性黃疸誤判為普通黃疸，錯過最佳干預時機。”王建設説，基層醫生無需熟記所有罕見病，只需牢記“異常黃疸需轉診”的原則：足月兒黃疸超兩周、早産兒超三周不退，或伴隨尿黃、大便發白，就應及時將患兒轉至省市級醫院，為後續診斷爭取時間。

  創新藥物為罕見病點亮希望

  “PFIC患者的治療目標是緩解皮膚瘙癢，降低血清膽汁酸水平，改善營養狀態，糾正維生素缺乏以及治療腹水和食管靜脈曲張破裂出血等相關進展期併發癥。”王建設介紹，人體膽汁酸本是幫助消化脂肪的“助手”，但它具有疏水性，過量淤積會像“毒素”一樣損傷肝細胞；而PFIC患兒的膽汁酸排泄通道“出了問題”，導致膽汁酸在肝臟內不斷堆積。

  王建設説，以往對PFIC患者的治療，往往會採用親水性膽汁酸中和疏水性膽汁酸的毒性，或通過藥物阻斷腸道循環，促進腸道內多餘的膽汁酸隨大便排出。

  如今，創新藥的推陳出新正有望破局這一“被動應對”狀態。近日，中國首個且唯一獲批治療PFIC的非手術靶向藥物奧德昔巴特正式上市，該藥於2024年12月經中國國家藥品監督管理局批准用於治療≥6月齡的PFIC患者的瘙癢。作為回腸膽汁酸轉運體抑製劑，該藥通過阻斷腸道對膽汁酸的重吸收，減少膽汁酸在肝臟內的淤積，從發病機制上減輕肝臟損傷。“過去我們經常看到患兒因劇烈瘙癢抓得滿身傷痕，夜間無法安睡，現在藥物能有效改善這些症狀。”王建設説。

  更為可喜的是，此前該藥已被納入3個省市惠民保國內特藥目錄及11個省市惠民保海外特藥目錄，惠及罕見病患者。

  但並非所有患兒都能受益於新藥。“如果PFIC 2型患兒攜帶的兩個基因突變均為‘完全無功能型’，膽汁酸無法正常排出肝細胞，藥物便難以發揮作用，這類患兒仍需依賴傳統治療。”王建設坦言，對於終末期患者，肝移植仍是挽救生命的手段。

  “預防關口前移，比治療更重要。”在王建設看來，PFIC診療中，“預防新患兒出生”比治療更重要，“一旦一個家庭確診了PFIC患兒，通過基因檢測明確致病基因後，下次生育時可以有兩種選擇：一是做産前診斷，通過羊水穿刺或絨毛膜取樣，排查胎兒是否攜帶致病基因，若確診可及時干預；二是做胚胎植入前篩查，直接選擇不攜帶致病基因的胚胎移植，從源頭避免疾病傳遞。”