談起癌症治療，人們常常想到的是化療，它可以暫時延長病人生命，但也有不小的副作用，會給患者身體機能帶來傷害。
“免疫療法能讓部分癌症病人被治愈，這被稱為是‘癌症的青霉素時刻’。明年我們將和Henlius（上海復宏漢霖生物制藥）合作，啟動首個人體臨床試驗。”2022年諾貝爾化學獎得主、美國國家科學院院士卡羅琳·露絲·貝爾托齊，在近日舉行的第十二期“浦江科學大師講壇”上透露了這一信息。
二十年前，貝爾托齊開創了生物正交化學領域，並在活體細胞糖分子標記難題上取得重大突破，這使得癌細胞靶向成像和藥物遞送成為可能，直接推動了癌症免疫療法的發展。
破解細胞的“糖衣”秘密
1986年，貝爾托齊還在哈佛大學化學系讀本科時，第一次了解到“細胞上都覆蓋有糖衣”這一知識。她在之後的研究中發現，人類細胞的表面看上去就像是地球表面，而細胞表面的複雜糖鏈則像地球表面的植被一樣，有的像森林，有的像草原，且一直處在運動狀態。
細胞表面的這些糖鏈，究竟有什麼作用？在貝爾托齊看來，它是細胞所使用的一種“語言”，來和其他細胞進行溝通。世紀之交之時，貝爾托齊帶領團隊發現細胞表面的糖分子和疾病存在關聯，“癌症患者細胞表面的糖是會變化的，且這種改變取決於病人情況、癌細胞種類”。
與健康細胞相比，癌細胞表面的唾液酸含量顯著增加。唾液酸會與人體免疫細胞上作為抑制性免疫檢查點受體的Siglec結合，一旦結合，便會終止免疫細胞的清除作用。在“糖衣”迷惑下，免疫系統誤認癌細胞是“正常細胞”，從而將其“放過”。
那麼就從唾液酸下手。貝爾托齊團隊研發出一種專門針對癌症的抗體藥物，能像除草機一樣把癌細胞表面的唾液酸清除乾淨。失去“偽裝”的癌細胞，能被免疫細胞識別和殺死。
然而，活細胞所處的環境複雜而脆弱，如何對特定的生物分子（比如細胞表面的糖）進行追蹤和修飾，但不干擾細胞正常功能，或不與不該反應的物質發生作用，一直是個難題。貝爾托齊在2003年提出“生物正交化學”這一概念，特點是不干擾天然生物過程，且不受生物體內複雜環境（如水、蛋白質、核酸等）的影響。
自此，科學家如同有了一個“手柄”，可以使用生物正交反應，將另一個功能模塊高效、專一地“點擊”連接到抗體上，從而構建出均一的、功能性的治療藥物。
貝爾托齊説，團隊研製出的免疫療法能讓一部分癌症患者被治愈，“比如黑色素瘤、肺癌等突變度高的癌症，其癌細胞表面存在更多受體，因此響應度遠高於卵巢癌、乳腺癌等低突變度癌症。”
她透露，免疫療法已在癌症動物模型以及相關的自身免疫疾病項目中驗證，並在猴子等大型動物中測試了候選藥物的安全性，“現在，我們已經準備好進行首次人體臨床試驗，這是最終的考驗。”
創新往往在真正的協作中迸發
化學是人類發展中的中流砥柱學科之一，也是貝爾托齊一切研究的基石。然而，這位諾貝爾化學獎得主卻是直到大二才接觸有機化學，高中時甚至十分討厭化學。
她是因為現場有中學生提及“高中化學枯燥無味”，才説起了自己的求學經歷。她&&，化學前期“無趣”的學習，恰似運動員的基礎體能訓練。比如乒乓球運動員，不僅要練球，還需做俯臥撐、仰臥起坐及長短跑，沒有強健的體魄，便難在比賽中取勝。她建議孩子們保持耐心：現階段看似無意義的刷題，實則在潛移默化中鍛煉自己的化學“肌肉”。
貝爾托齊還是學術開放的堅定支持者、推動者。2015年，她與美國化學會合作創辦ACS Central Science期刊，採取雙向免費模式，用開放態度消解學術高墻。彼時，“免費開放獲取”還是一個新概念，他們卻堅持：作為讀者，不論什麼身份，不用花任何錢，只需要點擊鼠標就可以閱讀雜誌上任何一篇文章；作為科學家，不用花任何費用就可以在雜誌上發表文章。
“這意味着我們可以覆蓋更廣泛的受眾。一些大學生乃至高中生由於資源有限，無法訂閱昂貴的期刊，我們開放期刊的獲取，能讓更多人了解和熱愛化學科學。”貝爾托齊&&，自己年輕時，就是通過閱讀好的學術期刊，來了解化學專業的最新發展情況。
同樣秉持開放原則，貝爾托齊實驗室成員的背景多元性遠超學界平均水平。她積極引入化學、生物學、物理學、質譜學和計算機科學等領域的專業人士。她相信，跨領域合作所帶來的創新潛力，往往在真正協作時才能被充分激發。
“我不希望所有博士生都來自哈佛。”招收研究生時，貝爾托齊避免學生全部來自同一所學校。她有意招募來自國際和本土、大小不同院校、具有理工能力或優秀寫作專長的人才。
她曾指導過一位主修生物學並擁有創意寫作碩士學位的學生，這名學生出色的寫作能力顯著提升了貝爾托齊論文和基金申請的質量。貝爾托齊認為，這正是科研吸引她的重要原因——不同背景的人可以互相學習、互補優勢。
“科學是全球性的，如果能與中國和復旦大學的教師展開更多合作，我會感到非常榮幸，也希望此次訪問能讓我建立這樣的&&。”貝爾托齊期待地説。（記者 吳振東）
