◇阿爾茨海默病為何被稱為現代醫學的“死角”？
◇阿爾茨海默病藥物研發的失敗率為何高達99%？
◇為何及早、及時干預阿爾茨海默病的效果甚至遠勝藥物治療？
◇社會需要形成怎樣的支撐系統以共同應對阿爾茨海默病？
·《瞭望》新聞周刊記者 董小紅 馬曉媛
山西醫科大學第一醫院醫生為患者做認知訓練（2023 年 8 月攝） 馬曉媛攝
這是一種令人害怕又易被忽視的“癌症”：它會用一種緩慢而痛苦的方式，逐漸帶走一個人的記憶、語言、思維和行動能力。
它叫阿爾茨海默病，是導致老年癡呆的最主要病因。目前我國60歲及以上人群癡呆患者約1507萬，其中阿爾茨海默病患者983萬。並且阿爾茨海默病的患病率還在不斷上升，65歲以上為5%～6%，70歲達到10%，90歲可達48%。
阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，以高患病率、高死亡率和高疾病負擔等，成為嚴重危害人類健康的重大疾病。該病具有不可逆性，目前所有的治療都只能延緩疾病的進展。就像一條下坡路，人們窮盡各種努力，也只是讓下滑的速度稍微慢一點。
面對來勢洶洶的阿爾茨海默病，我國“腦科學與類腦科學研究”及國際相關領域均將其列為重點研究和探索的病種，並在藥物研發和社會支持上加大力度。
迎戰阿爾茨海默病，正在成為一場全社會共同的“戰爭”。
現代醫學“死角”
“剛開始只是有點忘事，比如出門忘記帶鑰匙、拿着手機到處找手機，後來慢慢地，媽媽的記憶就再也連不成一條線了……”
陳女士70歲的母親患有阿爾茨海默病，但她已難以記清母親何時顯現疾病苗頭、何時出現臨床症狀等細節。這讓陳女士頗感無奈：“有時候，我甚至懷疑自己也得了這個病。”
陳女士“記不清”的無奈其實正常——與很多疾病不同，阿爾茨海默病起病隱匿，早期可能沒有任何症狀，通常是在進入疾病後期的“癡呆期”才被察覺並就診，容易讓患者和家屬陷入“突然無所適從”的境地。
四川大學華西醫院心理衞生中心主任醫師、中國老年保健協會阿爾茨海默病分會副主任委員況偉宏告訴記者，這種“突然無所適從”，暴露出社會對阿爾茨海默病的認知尚顯不足。
一方面，醫學界、科學界對阿爾茨海默病的了解比其他一些病症顯得貧乏。
據介紹，阿爾茨海默病病因複雜、發病機制尚不明確，主要有β-澱粉樣蛋白異常沉積、tau蛋白異常磷酸化、神經系統炎症、APOE代謝重編程、血管病變等諸多假説，因此治療手段相對有限，有現代醫學的“死角”之稱。
另一方面，大眾對阿爾茨海默病缺乏基本認識，甚至存在一些誤解乃至歧視。
山西醫科大學第一醫院神經內科主任醫師、中國老年保健協會阿爾茨海默病分會常務委員李陽告訴記者，阿爾茨海默病曾長期被稱為老年癡呆，由於“癡呆”的貶義，常常被認為不夠體面，也常常讓患者望而卻步、拒絕就診。一些國家和地區為了避免“癡呆”的“負面意義”，代之以“失智症”“認知症”“腦退化症”。“但阿爾茨海默病只是老年癡呆的一種，‘癡呆’二字也無需刻意回避，更需要做的，是通過科普宣傳將其‘去污名化’。”
李陽總結了當前公眾對阿爾茨海默病的3個常見誤解。
誤解一，是認為老年人“記不住事兒”是正常現象，無需專門到醫院看病。李陽説，大部分人會覺得年老忘事很正常，但其實正常年老的記憶衰退和阿爾茨海默病有很大不同。老年性記憶衰退，往往是突然忘記某事但事後會想起來；阿爾茨海默病患者則即便提示線索也無法準確回憶。
誤解二，是認為阿爾茨海默病沒有有效治療手段，吃藥也看不到效果，因此“治不治無所謂”“吃不吃藥也無所謂”。在李陽看來，某種程度上，只要患者症狀沒有明顯加重，其實就是治療效果的體現，但這還很難被一些患者家屬認可。
誤解三，是將阿爾茨海默病與帕金森等腦部疾病混為一談。李陽告訴記者，阿爾茨海默病和帕金森病均屬神經系統疾病，但二者病因不同、症狀也不同，阿爾茨海默病常表現為認知功能下降、精神症狀和行為障礙等，帕金森病則表現為一側肢體震顫或活動笨拙，晚期也可出現精神障礙、認知能力下降。
一面是社會對阿爾茨海默病的了解不夠、理解不深；另一面是阿爾茨海默病數量激增、發病提前。
世界衞生組織2021年發布的《公共衞生領域應對癡呆症全球狀況報告》估計，全世界每年新增1000萬例癡呆病患者，其中絕大多數為阿爾茨海默病。
李陽也見證了阿爾茨海默病在中國增長的一角——“過去一上午20個號裏，有一兩個是阿爾茨海默病，現在則有十七八個。”
同時，阿爾茨海默病在我國發病越來越年輕化。中國老年保健協會阿爾茨海默病分會9月發布的《阿爾茨海默病患者需求洞察報告》顯示，首次確診阿爾茨海默病的受訪者中，60歲以下的阿爾茨海默病發病患者在本次調查中佔到21.3%，相比國際報道的早髮型阿爾茨海默病佔比5%～10%更多。
所幸認識疾病、了解疾病的堅冰正在逐步消融。況偉宏説：“回顧20餘年的門診治療，大家對阿爾茨海默病的認識是不斷加深的，很多人現在提及阿爾茨海默病，不再像以前一樣覺得不好意思，這就是觀念的進步。”
藥物研發“黑洞”
相比潤物無聲的觀念進步，阿爾茨海默病的藥物研發進展有限。
阿爾茨海默病的治療手段主要分為藥物治療和非藥物治療。其中，非藥物治療主要包括認知干預、運動療法和物理治療等，臨床治療則以藥物治療為主，只是藥物治療總體獲益有限，僅能部分改善患者症狀，不能延緩疾病進程，遠不能滿足阿爾茨海默病患者的診療需求。
多位專家告訴記者，阿爾茨海默病的患病幾率甚至已經超過讓人聞之色變的癌症，但近年針對癌症的新藥研發層出不窮，瞄準阿爾茨海默病的新藥，10年來卻進展緩慢。
阿爾茨海默病藥物研發的賽道上，不乏強生、輝瑞、羅氏等國際制藥巨頭的身影。2002年以來，各大藥企先後投入鉅資、聚焦多種分子進行臨床試驗，但數百個藥物或因未觀察到臨床療效，或因難以耐受的副作用等，大多在Ⅲ期臨床試驗中宣告失敗，無功而返。
個別藥物即便通過臨床試驗獲准上市，由於副反應頻發銷售慘澹者有之，由於副作用過大不得不退市者有之，由於療效存疑飽受爭議者亦有之。總體而言，目前國內已上市的臨床常用阿爾茨海默病治療藥物，如膽鹼酯酶抑製劑等，主要針對阿爾茨海默病輕中度患者，重度患者基本無藥可用。
失敗率高達99%的阿爾茨海默病藥物研發，儼然成為藥企資金投入的“黑洞”。
專家分析，阿爾茨海默病藥物研發失敗率高企，與其發病機制不明導致的研究困難等密切相關。“由於疾病機制尚未完全明確，真正的攻克之路還很漫長。”況偉宏説。
儘管困難重重，近年仍有一些研究方向取得一定進展，某些藥物初見曙光。比如，由於阿爾茨海默病患者的大腦會出現β-澱粉樣蛋白斑塊沉積或神經元纖維纏結症狀，有藥企即針對性地研發相關藥物並被證明能延緩β-澱粉樣蛋白斑塊的沉積，國外已有相關藥物批准上市。
這僅僅是阿爾茨海默病治療中一個小小的進步。西藥之外，無創腦刺激、幹細胞療法等臨床試驗也在加快進行中。
從記憶門診開始早診早治
沒有特效藥的阿爾茨海默病尚無法被治愈、不可被逆轉，但研究提示，開展早期生活方式預防可顯著降低發病率，同時早發現早治療，對延緩疾病發展意義重大。
四川大學華西醫院神經內科教授、中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組委員陳芹介紹，阿爾茨海默病的進展是一個持續且持久的過程，主要包括3個階段。
第一階段是主觀認知或主觀記憶下降。陳芹説，在這一階段對患者進行評估會發現，患者在神經方面和正常人沒有什麼區別。
第二階段是輕度認知功能損害階段。此時，患者不但有記憶力下降，同時如果進行全面的神經認知功能測評，還會發現患者比正常人已經存在很輕度的損害，只是還未達到癡呆的標準。
第三階段則會進入癡呆，且可分為輕度、中度、重度三個階段。在癡呆階段，除了認知功能障礙，患者最主要的表現是一些日常生活能力開始下降，影響到患者的學習、娛樂和交往等。
陳芹&&，以阿爾茨海默病為代表的癡呆患者一旦進入癡呆階段，逆轉就比較困難，不管是藥物還是非藥物，目前都還沒有找到逆轉的方法。“所以最近10年我們非常強調早期干預、早期治療，希望喚起公眾和高危人群的覺察。”
這也意味着，阿爾茨海默病當前的治療策略已從治療階段前移至預防、早期識別及針對臨床前期的早期干預。“及早、及時干預非常重要，甚至遠勝過藥物治療。”四川大學華西醫院神經內科副教授、博士研究生導師陳永平説。
況偉宏介紹，目前國際認可的有預防意義的方式，還是以健康的生活方式為主，比如適當的運動、充足的睡眠、飲食的多樣等，增加堅果和不飽和脂肪酸攝入，保持活躍的社會活動，積極參與社交，讓大腦保持“運動”等。“老年人保持好奇心，讓大腦持續不斷學習‘受刺激’，也是很好的預防干預方式，並且長期健腦的效果比藥物干預效果還好，但健腦和健身同樣重要的理念，還沒有得到社會廣泛認同，需要加大宣教力度。”況偉宏説。
在況偉宏看來，阿爾茨海默病的部分危險因素，如年齡增長等不可更改，但仍有一些危險因素可以改變，比如老年人器官功能的保持，比如聽力、視力、口腔健康等，這些都與延緩患者進入癡呆有關。
此外，據況偉宏介紹，老年抑鬱症也是癡呆的危險因素，有研究認為65歲後出現的焦慮、抑鬱等很可能是癡呆的早期表現，需要引起關注。
早期預防之外，阿爾茨海默病的早期識別和針對臨床前期的早期干預也非常重要。
據了解，阿爾茨海默病早期又被稱為“臨床前階段”，該過程可能持續數年，如果缺乏相關疾病認知、早期干預等，容易在懵懂中錯過治療的“黃金窗口期”。這也是業內人士倡議儘早篩查、診斷和干預，為延緩和防控阿爾茨海默病贏得更多時間的原因。
在識別早期症狀和針對臨床前期的早期干預方面，記憶門診顯得尤為重要。
記憶門診通過聯合神經內科、心理科、老年科等多個科室，幫助患者及家屬早期識別病情，並及時進行干預，為中晚期患者制定全方位、專業化、規範化、個體化的治療方案。
陳芹告訴記者，在記憶門診，醫生會通過相關量表和特殊的影像學檢測，把患病前的“臨床前階段”診斷出來。“很多患者沒有什麼症狀，但通過量表及影像學檢測，能發現其大腦已悄悄‘埋’下疾病的種子，比如患者腦中可能出現了β-澱粉樣蛋白腦內沉積斑塊或蛋白神經元纖維纏結，這就需要引起重視、及時干預。”陳芹説。
況偉宏講述了一個及時干預的案例：20多年前，一位60多歲的病人來到記憶門診就診，由於診斷及時，雖然當時沒有出現明顯症狀，但患者從那時起開始積極改變生活方式、每天注重學習，在一點一滴的控制下，現在已經80多歲的患者還能正常生活，除了偶爾記憶錯亂外，基本的正常生活沒有問題。“這個案例非常典型，也非常明確地説明早診療、早干預對防控阿爾茨海默病非常重要。”況偉宏説。
記者了解到，當前，全國數百家記憶門診的陸續建立，顯著提高了認知障礙患者的就診率，也提升了社會對阿爾茨海默病的知曉率。
社會支持“硬仗”
近年，數百家記憶門診在全國“落地開花”。但在業內人士看來，這還遠遠不夠。因為阿爾茨海默病的及時干預是一整條鏈條，患者、家庭、社區、醫院都是其中不可或缺的一環，需要全社會共同努力。
早期篩查非常急迫。專家認為，在早期患者沒有出現認知障礙症狀的階段，通過藥物及認知訓練可以改善延緩疾病，因此早期篩查十分重要，建議把早期篩查納入65歲以上老年人基本公共衞生服務體檢內容。
李陽&&，國家衛健委今年發文提到，有條件的地區可以納入，但這是個軟性條款。“其實早篩的成本並不高，主要是需要專業人士做問卷設計，基層醫務人員經過培訓都可勝任。”
提升基層認知障礙相關診療能力也迫在眉睫。李陽&&，現在我國真正從事認知障礙專業專病診療的醫生大概只有2000多名，遠無法滿足需求，建議縣級以上綜合醫院盡可能開設認知障礙專病門診，為患者提供專業診療。
“還要提高基層醫生的診療能力，目前還有一些基層醫生不太了解這個疾病，缺乏足夠的診斷知識，需要通過培訓交流提升基層醫生認知。”陳永平説。
專業養老機構數量不足和能力提升也待解決。李陽説，現在的養老院大量是為能吃能喝能動的老人提供服務，其實失能失智老人對養老服務的需求更加迫切、更為強烈。特別是失智老人，也就是認知障礙老人，對他們的照料不僅包括生活照料，還需要用心交流，需要很強的照料技巧，目前可以提供這方面服務的機構非常缺乏。雖然相關部門也在大力開展培訓和認證等，但步伐還是太慢，難以滿足社會需求。
良好的照護可以延緩疾病的進展。對患者家庭而言，照護並非一成不變而是循環往復且瑣碎繁複的過程，尤其到了疾病後期，患者生活基本無法自理，家庭照護壓力劇增。
加快形成一整套的支撐系統，是全社會對抗阿爾茨海默病的一場“硬仗”。
（《瞭望》2023年第47期 ）